《Frontiers in Nutrition》：Effects of oral fenugreek-derived preparations on testosterone-related outcomes in adult men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials
背景：葫芦巴（Trigonella foenum-graecum）衍生物制剂被广泛用于与睾酮、性功能、身体成分和运动表现相关的男性健康益处，但现有随机证据的确定性、目标人群和临床可解释性仍不清楚。目的：系统评价口服葫芦巴衍生物制剂对成年男性睾酮轴（testosterone-axis）结局的影响，并描述性总结相关男性健康结局，包括性功能、症状、身体成分、运动表现和安全性。方法：研究人员纳入了针对成年男性的随机安慰剂对照试验（randomized placebo-controlled trials），评估口服葫芦巴衍生物制剂。两名研究人员独立检索了PubMed、Embase、Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials）、Web of Science和Scopus，从建库至2026年5月11日，并额外检索了ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）以获取未发表或灰色证据。总睾酮和游离睾酮是主要结局。使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估偏倚风险，采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法对证据确定性进行分级，并使用随机效应模型（restricted maximum likelihood, REML估计）将主要合并估计量综合为标准化均数差（SMDs）。结果：共纳入13项研究，其中8项报告了主要睾酮轴数据，5项提供了相关或情境性男性健康证据。6项研究贡献了总睾酮的Meta分析，结果显示与葫芦巴有小的有利关联（SMD: 0.25, 95% CI: 0.02, 0.48; p?=?0.037; I2?=?0%, p?=?0.578）。5项研究贡献了游离睾酮的Meta分析，其合并估计值不精确且存在异质性（SMD: 0.08, 95% CI: ?0.48, 0.63; p?=?0.725; I2?=?66.7%, p?=?0.023）。在所有13项纳入研究中，11项被判断为存在一些担忧，2项为高偏倚风险；没有研究被判断为总体低风险。两个主要睾酮轴结局的证据确定性均为极低。结论：口服葫芦巴衍生物制剂可能与成年男性总睾酮的小幅有利标准化效应相关，但证据非常不确定，且未显示稳定的游离睾酮获益。当前证据不支持临床或商业上声称的“睾酮提升”效果。系统评价注册：PROSPERO注册号：CRD420261364708。 https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261364708
1 引言
葫芦巴（Trigonella foenum-graecum）是一种用于食品、传统医学和现代膳食补充剂的植物。其种子含有多种生物活性成分，包括甾体皂苷元（steroidal sapogenins）、皂苷（saponins）、葫芦巴碱（trigonelline）、4-羟基异亮氨酸（4-hydroxyisoleucine）、黄酮类（flavonoids）和多酚类（polyphenols）。近期的遗传学和植物化学研究进一步表明，葫芦巴种子颜色和基因型与4-羟基异亮氨酸、薯蓣皂苷元（diosgenin）、叶绿素（chlorophyll）、甾体皂苷（steroidal saponins）及相关生化性状的差异相关。在男性健康领域，葫芦巴衍生物制剂常被讨论与功能性食品、膳食补充剂、男性性健康和“睾酮提升”产品相关，并出现在草药产品的系统评价以及睾酮提升剂的叙述性综述中。这一现实背景赋予了该主题实际相关性，但也增加了过度解读的风险：生物学合理性、补充剂市场语言以及单个试验的有利信号本身并不能证明葫芦巴能产生稳定且具有临床意义的雄激素效应。
睾酮相关结局并非同质指标。总睾酮（total testosterone）、游离睾酮（free testosterone）、计算游离睾酮（calculated free testosterone）、游离睾酮指数（free testosterone index）、唾液睾酮（salivary testosterone）、性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）以及症状或性功能量表均受检测平台、采样时间、结合蛋白状态、计算公式、基线人群特征和报告实践的影响。在临床实践中，男性性腺功能减退症的诊断不能依赖于单一的孤立生化测量；它需要验证症状、体征和可靠的重复检测。因此，在补充剂研究中，将总睾酮的轻微变化、不稳定的游离睾酮发现、问卷改善、身体成分变化和表现提升视为单一未区分的“男性健康益处”，可能会夸大证据强度，并将非睾酮介导的发现错误归因于睾酮轴效应。
既往综述从多个角度研究了葫芦巴、草药产品和睾酮相关结局。最接近的先前Meta分析聚焦于葫芦巴提取物和男性睾酮水平，而其他综述评估了更广泛的草药对男性睾酮浓度的影响、植物疗法干预对男性生殖或前列腺相关参数的影响，以及葫芦巴与合成代谢或表现结局之间的关系。这些综述确认了该主题的持续兴趣，但也揭示了检索日期、合格人群、制剂定义、复方制剂和特殊场景的处理、结局分类以及确定性解读方面的不一致性。当最近的随机试验、复方制剂或混合提取物、急性交叉研究、运动协同干预和疾病特异性人群共存于同一证据基础时，仅扩大纳入范围并不能自动增强结论的可信度。更重要的是识别哪些研究真正贡献于主要合并的睾酮轴证据，哪些只能被解释为相关男性健康或情境性证据。
因此，本系统评价和Meta分析旨在更新并分层评估口服葫芦巴衍生物制剂在成年男性中的随机安慰剂对照试验证据。研究人员将睾酮轴作为主要证据领域，以总睾酮和游离睾酮为主要结局，同时保留性功能问卷、男性衰老症状（Aging Males’ Symptoms, AMS）、身体成分、运动表现和安全性生物标志物作为相关和补充结局。该设计旨在解决两个问题：葫芦巴是否显示出可量化和可解释的睾酮轴效应，以及任何此类效应是否足以支持更广泛的男性健康、运动表现或商业“睾酮提升”声称。
2 方法
2.1 报告标准和注册
本综述的设计、实施和报告遵循了系统综述和Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020声明及其解释和阐述文件，以及系统评价评估工具2（A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2, AMSTAR 2）的要求，以支持方法学严谨性和报告完整性。综述方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO; CRD420261364708）中注册。
2.2 信息来源和检索策略
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）、Web of Science、Scopus、ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP），从建库至2026年5月11日，无语言限制。从CENTRAL中，仅导入“试验（Trials）”选项卡下的记录；未将Cochrane综述作为试验记录导入。ClinicalTrials.gov API v2结果被保留为主要注册来源，并与手动下载的注册记录一起用于识别潜在的未发表或正在进行中的证据。主要的PubMed策略结合了干预术语——葫芦巴（fenugreek）、Trigonella和特定提取物名称——与试验设计术语，如随机（randomized）、安慰剂（placebo）、对照（controlled）、交叉（crossover）和双盲（double-blind）；还进行了针对睾酮轴和先前证据综合的焦点补充检索。完整的检索策略、运行日期和记录数量见补充表S1。
2.3 合格标准
如果报告满足以下所有标准，则符合系统评价的纳入条件：参与者为成年男性（年龄≥18岁）；研究设计为随机安慰剂对照试验；干预措施为口服葫芦巴衍生物或含葫芦巴制剂；且报告至少包含一个睾酮轴生物标志物或预先指定的相关男性健康结局（以总睾酮和游离睾酮为主要结局，性功能问卷、AMS、身体成分、运动表现和安全性生物标志物作为相关或补充结局）。在符合这些标准的研究中，使用可分离的葫芦巴衍生物制剂并报告睾酮轴生物标志物的慢性平行组随机对照试验（RCTs）被预先指定为主要睾酮轴证据层，并根据所报告的具体结局贡献于总睾酮或游离睾酮的Meta分析。
排除标准包括：非人类或体外研究；非随机研究、观察性研究、病例报告、综述、评论以及机制或药理学实验；无安慰剂或对照组的干预研究；未在成年男性中进行或无法分离成年男性数据的研究；干预措施不含葫芦巴、非口服给药或无法确认葫芦巴暴露的研究；未报告任何睾酮轴生物标志物或预先指定的相关男性健康结局的研究；会议摘要、注册记录、方案或新闻/产品资料（无可提取结局数据）；以及重复已纳入原始试验的二次报告。重复报告与原始试验关联，不计为独立研究单位。注册和观察列表记录仅保留用于背景追踪，不计为已发表的随机试验。
2.4 研究筛选和数据提取
两名评审员（P.Y.Y.和Z.Y.N.）独立筛选标题和摘要，评估全文合格性，并使用预先定义的标准表格提取数据。分歧通过共识解决。提取的信息包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、参与者特征（每组参与人数和健康状况）、干预特征（剂量、制剂类型和持续时间）、结局、不良事件和资助信息。
对于以中位数和四分位距或范围而非均数和标准差（SDs）报告的连续结局，研究人员使用既定方法估算近似均数和SD以纳入定量综合。在共享同一安慰剂组的多个剂量研究中，仅保留一个预先指定的主要比较在主要合并分析中，以避免重复计数共享对照组。所有提取结果由两名研究者（P.Y.Y.和Z.Y.N.）交叉核对，分歧通过讨论解决。
2.5 研究分类和证据综合框架
纳入的研究根据研究设计和报告特征分类如下。报告总睾酮或游离睾酮数据的慢性平行组RCTs被纳入主要睾酮轴结局的定量Meta分析。满足一般综述合格标准但不适合主要睾酮轴合并分析的研究——因其急性单剂量交叉设计、不可分离的复方制剂、混合植物提取物、仅报告症状而无激素水平数据、或报告表现/安全结局而无睾酮轴终点——被保留为支持性或情境性研究。这些研究不作为主要睾酮轴证据进行定量合并，但用于定性总结、补充定量分析或相关结局（如性功能问卷、AMS、身体成分、运动表现和安全性生物标志物）的情境性解读。
来自同一试验的重复发表或二次摘要报告与原始试验关联，不计为独立研究。临床试验注册和观察列表记录仅用于追踪潜在证据并为发表偏倚的背景解读提供信息；不计为已发表的随机试验。对于单位转换、标准误（SEM）转换为SD、图形重建、分母不明确、疾病特异性人群以及运动或运动员场景等问题，应用标准公式进行数据转换，并在上述分类框架内通过敏感性分析检查这些问题的潜在影响。
2.6 偏倚风险和确定性评估
使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险。评估的领域包括随机化过程、偏离预期干预措施、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择。两名评审员（P.Y.Y.和J.L.G.）独立评估每个领域，评级为低风险、一些担忧或高风险，分歧通过讨论解决（D.G.C.）。使用GRADE方法评估两个主要合并睾酮轴结局的证据确定性。在结局层面判断中明确考虑了偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。由于睾酮结局以SMD形式跨研究综合（使用不同检测单位和人群），GRADE解读未将SMD转换为绝对睾酮变化，也未将小的标准化效应自动视为等同于临床有意义的变化。
2.7 统计分析
由于总睾酮和游离睾酮在不同研究中使用不同的检测方法和单位报告，主要睾酮轴结局以Hedges’ g（小样本校正）的SMD形式综合，连同95%置信区间（95% CIs），采用随机效应模型（REML估计研究间方差）。单位一致的相关和补充结局以均数差（MD）综合；必要时，对诸如Derogatis性功能访谈（DISF）总分等结局使用通用逆方差法。异质性使用I2、tau2和Q检验结果描述，并结合研究分类、制剂、人群和报告特征进行解读。
对于主要睾酮轴综合，进行逐项剔除敏感性分析以评估稳健性。预先指定的剔除敏感性分析检查了排除良性前列腺增生（BPH）人群研究、运动或运动员场景研究、产品/制剂边界研究、高风险剂量边界比较，以及适用时排除需要SEM-to-SD转换的行。对于至少10项研究贡献的结局，将使用漏斗图、Begg检验和Egger检验评估潜在发表偏倚，并在必要时使用剪补法。条件性亚组分析、剂量-反应分析、Meta回归和试验序贯分析未纳入主文稿。所有分析均在R版本4.5.3中使用metafor版本4.8–0进行。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。
3 结果
3.1 研究筛选
共识别出2984条记录。基于DOI、PMID、注册号和标题进行初步去重后，移除1403条重复记录，剩余1581条记录进行标题和摘要筛选。其中，1549条明显不相关的记录被排除，随后评估了14篇潜在相关全文报告的合格性。一篇与Guo 2018 Furosap试验相关的重复或二次摘要报告被排除，最终纳入13项研究。其中，8项报告了主要睾酮轴数据，5项提供了相关男性健康、急性、混合制剂或表现/安全证据。18条注册或观察列表记录仅保留用于追踪潜在的未发表或正在进行中的证据，不计入已发表随机试验或定量综合的分母（补充表S2）。PRISMA流程图如图1所示。
3.2 研究特征
13项研究符合纳入标准，其关键特征总结于表1。所有纳入研究均为随机安慰剂对照试验。根据预先指定的证据综合框架，8项被分类为主要睾酮轴证据（均为慢性平行组RCTs），而其余5项作为支持性或情境性研究进行定性总结或背景解读。
表1 纳入试验的研究特征。AMS，男性衰老症状；ADAM，老年男性雄激素缺乏；BPH，良性前列腺增生；DISF，Derogatis性功能访谈；IPSS，国际前列腺症状评分；PSA，前列腺特异性抗原；SHBG，性激素结合球蛋白；TFGL，葫芦巴+胡枝子混合提取物；VO
2max，最大摄氧量；MET，代谢当量。主要睾酮轴研究单位列于支持性/情境性研究单位之前，以方便读者定位。参与者数值遵循各来源可用的报告基础：enrolled=进入试验，randomized=分配，completed=完成随访，PP=符合方案，analyzed=报告或提取的分析分母。I/C=干预/对照；C=对照/安慰剂；NR=未报告或不可可靠提取。对于双臂平行试验，括号内数值为干预/对照计数；对于多臂试验，计数按剂量标签扩展（例如，600/300/C）。当无法提取特定臂的完成或分析计数，或当分母因结局而异时，表中显示研究水平总数，结局特异性分母保留在分析数据集中。在交叉研究中，括号内计数可能表示随机化序列组而非独立平行臂。Park 2018 TFGL使用了混合葫芦巴+胡枝子产品，因此保留为情境性支持证据而非葫芦巴单独的主流证据。Steels 2011是复方制剂研究，Mokashi 2014 IND9是急性交叉研究；这些行不应被解释为与慢性主要睾酮轴RCTs直接平行。Hausenblas 2020和Thakurdesai 2024 FEDE贡献支持性症状/表现或安全背景，并非主要睾酮轴合并研究。Bagchi/Swaroop 2023是与Guo 2018关联的重复/二次摘要，在本表中不计为独立研究单位。
八项主要睾酮轴研究涉及637名随机参与者，包括抗阻训练男性、健康中年或老年男性、健康男性运动员、进行健美操训练的娱乐活动男性、BPH患者以及一项40–80岁男性的多剂量干预试验。大多数干预措施使用口服葫芦巴衍生物制剂，每日剂量500–600 mg，持续8–12周。Lee-?deg?rd等人评估了600、1200和1800 mg/天的三个剂量水平。主要睾酮轴研究单位之间存在明显的临床和方法学异质性。四项研究涉及运动训练或表现相关协同干预。一项研究（Guo 2018）使用了专有提取物，一项研究（Rao 2020）专门纳入了BPH人群。另外两项研究提供了相对直接的睾酮轴证据。因此，尽管系统评价纳入了13项研究，但仅6项贡献于总睾酮分析，5项贡献于游离睾酮分析。其余五项支持性或情境性研究被保留以保持更广泛的男性健康、急性效应、混合制剂和表现相关背景，但未作为主要睾酮轴合并证据处理。常见资助模式为行业资助或公司参与。13项研究中有8项提供了某些安全性相关信息，范围从不良事件陈述到PSA、催乳素或常规实验室监测。在报告严重不良事件状态的研究中，未报告严重不良事件；然而，不良事件分母、事件定义和收集方法常不明确，长期安全性仍不确定（补充表S3）。
3.3 偏倚风险
使用Cochrane RoB 2工具对所有13项纳入研究进行了偏倚风险评估（图2）。总体而言，11项研究（84.6%）被判断为存在一些担忧，2项（15.4%）为高偏倚风险；没有研究被判断为总体低风险。在八项主要睾酮轴研究中，七项（87.5%）被评为存在一些担忧，一项（12.5%）为高风险。在五项相关或情境性研究单位中，四项被评为存在一些担忧，一项为高风险。最常见的降级原因是报告结果的选择，主要由于方案或注册可追溯性有限、多个结局领域、跨多个时间点或测量指标的报告、或信息不足以确认所有预期结局已完全报告。缺失结局数据也是一个重要问题，特别是在Rao-Mallard-Grant 2020和Thakurdesai 2024 FEDE中。对于睾酮轴结局，客观激素测量减少了对结局测量的一些担忧，但不完整的激素分析分母、完成者人群或符合方案处理的报告仍降低了估计值的置信度。
3.4 证据确定性
使用GRADE评估了两个主要睾酮轴结局的证据确定性。总睾酮和游离睾酮均被评为极低确定性。表2呈现了相应的GRADE证据概要。总睾酮因偏倚风险、间接性、不精确性和疑似发表偏倚而被降级。间接性反映了健康或运动训练男性、BPH患者、专有制剂、剂量边界比较和运动场景的混合。不精确性反映了效应量小以及鉴于样本量有限，结果的临床可解释性有限。由于少于10项研究贡献于合并估计值，未进行正式的漏斗图或发表偏倚检验；然而，行业赞助和小研究场景证明维持对潜在发表偏倚的关注是合理的。
表2 主要睾酮轴结局的GRADE证据概要。总睾酮包含6项研究和385名比较参与者；合并效应SMD 0.25（95% CI 0.02至0.48），I2=0%。游离睾酮包含5项研究和334名比较参与者；合并效应SMD 0.08（95% CI -0.48至0.63），I2=66.7%。无合并睾酮轴结局仅由低风险研究支持；Rao-Mallard-Grant 2020为总体高风险，其余合并研究大多评为“一些担忧”。两个结局的间接性均为严重，因为证据混合了健康或运动训练男性、BPH人群、专有产品或制剂以及剂量臂边界。两个结局均疑似存在发表偏倚。由于k<10，未进行正式漏斗或发表偏倚检验；解读时应考虑赞助商和行业背景。未计算绝对效应，因为综合使用了跨混合睾酮检测单位的标准化均数差。
3.5 主要睾酮轴结局
六项研究贡献于总睾酮的主要合并分析，共涉及385名参与者（葫芦巴组193名，安慰剂组192名）。随机效应Meta分析显示，口服葫芦巴衍生物制剂与总睾酮的小幅增加相关（SMD: 0.25, 95% CI: 0.02, 0.48; p=0.037; I2=0%, p=0.578; 图3A）。效应方向有利于葫芦巴，但幅度较小，且由于使用了SMD，该结果不能直接解释为任何单一单位中血清睾酮的绝对增加。
五项研究贡献于游离睾酮的主要合并分析，共涉及334名参与者（葫芦巴组167名，安慰剂组167名）。游离睾酮的合并估计值跨越了无效线，并显示出实质性异质性（SMD: 0.08, 95% CI: ?0.48, 0.63; p=0.725; I2=66.7%, p=0.023; 图3B）。因此，游离睾酮分析不支持稳定的合并获益，且不能作为总睾酮观察到的微小增加的生物学确认。
3.6 敏感性分析和发现稳健性
进行了预先指定的剔除和逐项剔除敏感性分析以评估主要结局的稳健性。对于总睾酮，排除个别研究后，总体效应方向仍为有利，表明有一定方向稳定性，尽管合并估计值的幅度和精度受特定研究影响。排除BPH研究后，合并效应增至SMD: 0.34（95% CI: 0.17, 0.52）。相反，排除产品/制剂边界研究、排除Rao-Mallard-Grant 2020剂量边界比较、或排除需要SEM-to-SD转换的行，降低了精度并使置信区间向无效线偏移（补充表S5）。
对于游离睾酮，排除个别研究同样未实质性改变总体效应方向。排除BPH研究或Rao-Mallard-Grant 2020剂量边界比较后，仍得到跨越无效线的不精确估计值。排除产品/制剂边界研究后，估计值向有利方向偏移（SMD: 0.27, 95% CI: 0.04, 0.49）（补充表S5），但该结果仅在特定排除条件下观察到，因此应谨慎解释为边界发现，而非主要结论的改变。总体而言，敏感性分析支持主要解读：总睾酮显示出小而方向稳定的正向效应，而游离睾酮仍弱且不稳定。
这些敏感性分析模式也与个别研究的特征一致。Rao等人（BPH人群）的研究未显示总睾酮、游离睾酮或SHBG的改善；排除该研究增强了总睾酮估计值，表明基线人群特征和适应症边界可能影响合并结果。相反，Poole等人和Wankhede等人均在抗阻训练背景下进行，但未显示游离睾酮的一致方向或效应大小，表明表现或身体成分改善不应自动被解释为稳定游离睾酮升高的证据。Rao等人的多剂量设计和运动背景同样表明，单个剂量臂的选择可影响精度和普遍性。
3.7 相关和补充定量发现
对于相关男性健康结局，合并分析显示葫芦巴在AMS心理领域（MD: ?1.31, 95% CI: ?2.37, ?0.25）、AMS躯体领域（MD: ?2.22, 95% CI: ?3.52, ?0.91）、AMS总分（MD: ?4.56, 95% CI: ?7.98, ?1.15）和DISF总分（MD: 16.97, 95% CI: 6.06, 27.88）方面有利。AMS性领域合并后仍不精确（MD: ?0.95, 95% CI: ?2.45, 0.55）（补充表S4）。这些发现表明某些症状和性功能问卷可能具有有利方向，但由于它们并非主要睾酮轴结局，涉及研究数量少，且在某些情况下受制剂或设计边界影响，因此不能用于推断明确的睾酮介导的临床效应。
在补充结局中，体脂百分比（MD: ?1.37个百分点, 95% CI: ?2.13, ?0.61）和卧推一次最大重复次数（1RM）（MD: 4.86 kg, 95% CI: 1.71, 8.02）有利于葫芦巴。SHBG、去脂体重、催乳素和腿举1RM未显示稳定发现，主要因为合并估计值不精确、异质性或两者兼有。主文稿中仅呈现方向性相关总结；完整定量结果见补充表S4。
几项个别研究对于解读这些相关和补充发现特别有信息量。Rao等人（Testofen）报告了AMS、DISF、总睾酮和计算游离睾酮的改善，使其成为有利性功能和睾酮轴发现同时出现的关键研究之一。相比之下，Steels等人（葫芦巴-矿物质复方制剂研究）显示了有利的性功能结局，而无血清睾酮的明确增加，表明症状改善和睾酮变化不一定同步。Hausenblas等人报告了AMS、握力和健康相关生活质量的定向改善，但未提供血液睾酮或雌二醇数据，因此只能作为症状或功能相关证据处理。Park等人的混合提取物研究和Thakurdesai等人的耐力表现研究进一步说明，更广泛的男性健康证据可能有助于界定葫芦巴相关效应的可能范围，但不应改变主要睾酮轴结论的证据权重。
3.8 安全结局
纳入证据中安全性结局报告不一致。八项研究提供了明确的安全性相关信息，但范围从一般耐受性陈述到选定的生物标志物，如PSA、催乳素、肝功能、肾功能或其他常规实验室指标。报告的非严重不良事件不常见且未一致分类；几篇文章仅陈述未发生不良事件或未发生严重不良事件。无纳入文章报告归因于葫芦巴的严重不良事件，但短期随访、小样本量和不一致的不良事件报告阻止了关于长期安全性的确定结论（补充表S3）。
补充材料提供了安全性报告总结、完整定量结果、剔除和逐项剔除敏感性分析、剂量/持续时间和亚组可行性图，以及报告基础和数据处理理由（补充表S3–S7）。剂量-反应分析、Meta回归、正式亚组效应检验、漏斗图和试验序贯分析未纳入主文稿；其边界和理由在方法和补充表S6、S7中描述。该呈现策略旨在避免将探索性或边界发现误解为等同于总睾酮或游离睾酮的核心证据。由于每个主要合并结局贡献的研究少于10项，未进行Begg检验、Egger检验、漏斗图不对称性评估和剪补法调整。这并不意味着忽略了发表偏倚；而是，在稀疏证据环境中避免了形式上精确但实践上不可靠的推断。发表偏倚的潜在风险在GRADE评估中被反映为“疑似发表偏倚”，并结合行业赞助、小研究效应和专有产品研究环境进行解读。
4 讨论
本系统评价表明，口服葫芦巴衍生物制剂与成年男性总睾酮的小幅增加相关，而游离睾酮的合并估计值不精确且存在异质性。由于两个主要睾酮轴结局的证据确定性均为极低，这些发现应谨慎解读为有限的生化信号，而非葫芦巴能可靠增加临床有意义的雄激素暴露的证据。在一些症状、性功能、身体成分和表现结局中也观察到有利方向，但这些结局不能替代主要睾酮轴证据，且不能证明其效应是由睾酮变化介导的。
总睾酮的小幅有利信号与游离睾酮不稳定结果并存的模式可能源于至少三个来源。首先，纳入研究在游离睾酮的测量或估计方式上存在显著差异：有些使用计算游离睾酮，有些报告游离睾酮指数（FTI），有些报告唾液睾酮或未报告SHBG。计算游离睾酮在某些情况下可能具有实际用途，但并不能与跨研究报告的每种“游离睾酮”形式互换。其次，研究水平结局模式在运动、BPH和健康老龄化场景中不一致。第三，总睾酮和游离睾酮之间的生物学关系并非线性，且受SHBG浓度、采样时间和基线人群状态的影响。因此，总睾酮的小幅增加并不自动意味着游离睾酮的稳定获益。
合并效应的大小也需谨慎解读。总睾酮的合并效应量为SMD=0.25，代表一个小效应。由于不同研究使用了不同的检测方法和单位，SMD是合适的统计选择，但标准化效应并不对应于固定单位中血清睾酮的绝对变化。在常规实践中，这种小而极低确定性的标准化信号不太可能证明临床有意义的睾酮改善。SMD受基础分布、研究内变异和研究间异质性的影响。因此，该结果最好描述为一个小而有利的标准化信号，而非达到特定临床阈值的睾酮增加证据。游离睾酮估计值跨越了无效线，进一步限制了关于雄激素生物利用度的推断。
从生物学和制剂角度，葫芦巴含有多种可能与代谢、炎症、内分泌功能或运动表现相关的成分，包括甾体皂苷元如薯蓣皂苷元、皂苷、葫芦巴碱、4-羟基异亮氨酸、黄酮类及相关化合物。药理学、提取、质量控制、功能性食品、表现和睾酮提升剂综述常从潜在活性成分角度描述葫芦巴。然而，机制合理性并不等同于随机人体试验中稳定且可推广的睾酮效应。纳入研究涉及不同的专有提取物、剂量、标准化策略、训练背景和健康状态，总睾酮和游离睾酮的结果并不一致。
已提出几种机制，但当前证据仍为间接。甾体皂苷和皂苷元（如薯蓣皂苷元）常被假设影响类固醇代谢、雄激素信号或酶活性；葫芦巴碱和4-羟基异亮氨酸可能影响胰岛素敏感性、能量代谢和代谢应激；抗氧化和抗炎活性可能改变内分泌环境；SHBG调节可能改变总睾酮与游离睾酮之间的关系。然而，纳入的随机试验并非设计用于检验这些通路，总睾酮和游离睾酮的非一致发现反对一种简单的直接雄激素提升机制。
证据也不支持将“葫芦巴”视为统一的干预实体。不同试验评估了Testofen、Furosap、AlphaFen、FEDE、IND9、葫芦巴-矿物质复方制剂以及混合TFGL/胡枝子提取物，且标准化成分和制剂背景并不相同。因此，提取方法、标准化程序、递送系统以及甾体皂苷、薯蓣皂苷元、原薯蓣皂苷元、葫芦巴碱、4-羟基异亮氨酸和苷类含量的差异可能导致了研究间异质性。近期关于绿籽葫芦巴基因型的工作也说明，基因型和种子特征可影响4-羟基异亮氨酸、薯蓣皂苷元、叶绿素和皂苷含量。这些产品代表了专有的富皂苷提取物、富原薯蓣皂苷元提取物、脂质体递送系统、含4-羟基异亮氨酸、葫芦巴碱和苷类的标准化组合、急性单剂量交叉产品、矿物质复方制剂或混合植物提取物。一些研究还涉及运动训练协同干预或多剂量矩阵。即使这些产品共享葫芦巴来源，其化学成分、生物利用度、协同干预背景和目标人群仍可能不同。因此，制剂差异在此被处理为间接性、适用性和机制解读的边界，而非压缩为单一的“葫芦巴效应”。
薯蓣皂苷元也需要平衡的生殖安全性解读。临床前文献报告了其对睾丸氧化应激、炎症、类固醇生成或生精损伤的潜在保护作用，而其他实验研究则提出高剂量薯蓣皂苷元或某些葫芦巴衍生物暴露可能对生殖激素、生精过程、精子质量或生育相关参数产生不利影响。这些发现依赖于模型、剂量和制剂，不应直接外推至短期人体补充剂试验。重要的是，循环睾酮的变化并不一定意味着精液质量、生育力或其他临床有意义的生殖终点的改善。
关于适用性，当前证据不直接解决葫芦巴是否适用于确诊低睾酮或临床性腺功能减退症男性。大多数试验在健康参与者、运动训练环境中的男性、运动员、娱乐活动男性、中年或老年男性、BPH男性或症状导向人群中进行，基线雄激素状态、症状负担和检测方法未标准化。内分泌学会指南强调，男性性腺功能减退症的诊断和治疗决策应基于症状、体征和明确且持续的低睾酮浓度，而非单次测量或补充剂反应。因此，当前发现更适用于证据评估和
