综述：高尿酸血症与卒中发病率的剂量-反应关联的证据：一项队列研究的荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Evidence for a dose–response association of hyperuricemia with stroke incidence: a meta-analysis of cohort studies

　　

背景：尿酸被认为是卒中的潜在危险因素；然而，高尿酸血症（hyperuricemia）与卒中结局之间的关联是线性还是非线性模式尚不清楚。因此，本研究基于队列研究进行了一项剂量-反应荟萃分析（dose-response meta-analysis），以探讨高尿酸血症与卒中结局之间的关联。方法：研究人员系统检索了PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Web of Science、CNKI、万方、维普和中国生物医学文献数据库，检索时间从建库至2026年4月。纳入报告尿酸与卒中发病率和死亡率结局关联的队列研究。采用广义最小二乘估计（generalized least-squares estimation）和限制性立方样条（restricted cubic splines，在10%、50%和90%百分位数处设置三个结点）进行剂量-反应荟萃分析。结果：共纳入25项队列研究，涉及1,300,263名参与者。传统荟萃分析显示，高尿酸血症与卒中发病率（RR=1.20，95%CI：1.11–1.29）和死亡率（RR=1.36，95%CI：1.17–1.58）显著相关。亚组分析表明，高尿酸血症显著增加女性卒中发病率（RR=1.22，95%CI：1.08–1.38）和死亡率（RR=1.42，95%CI：1.15–1.77）的风险。在卒中亚型方面，高尿酸血症与缺血性卒中（ischemic stroke, IS）的发病率（RR=1.21，95%CI：1.03–1.42）和死亡率（RR=1.23，95%CI：1.01–1.49）显著相关。尿酸与卒中发病率之间呈J形剂量-反应关系（p=0.0023），尿酸水平从104到764.5 μmol/L范围内风险升高，最低点出现在225 μmol/L，而卒中死亡率未观察到显著的非线性关系。结论：高尿酸血症与卒中发病率和死亡率风险增加相关，尤其是在女性和缺血性卒中中。观察到卒中发病率呈J形剂量-反应关系，但卒中死亡率未见此关系。监测尿酸水平及其纵向变化可能对卒中预防策略有价值。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261394403，标识符PROSPERO（CRD420261394403）。

引言
卒中（stroke）是脑血管疾病的主要临床表现。根据世界卫生组织2025年12月更新的卒中实况报道，卒中已成为全球第三大死亡和残疾原因，对人类生命安全与健康构成重大公共卫生威胁，疾病负担沉重。全球范围内卒中的发病率和患病率持续显著上升。2021年，全球约有9380万人患有卒中，同年新发病例约1190万例。过去二十年，卒中终生风险增加了约50%，估计每四名成年人中就有近一人一生中会经历卒中。此外，以伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs）衡量的全球卒中负担呈上升趋势，从2000年的1.37亿DALYs增至2021年的1.6亿DALYs。尽管目前存在许多先进的卒中治疗方法，但并发症和后遗症的改善有限。高致残率和复发率不仅严重损害患者生活质量，还造成巨大的社会经济负担。大部分卒中负担归因于可改变的危险因素。因此，加强预防、改善对卒中潜在危险因素的识别、理解和控制，对于减轻疾病负担和改善患者预后具有重要意义。
尿酸（uric acid）是嘌呤代谢的产物，被认为是一种可改变的卒中危险因素。部分研究提示尿酸具有抗氧化和促氧化的双重特性。在生理水平下，尿酸可清除活性氧（reactive oxygen species）和过氧亚硝酸盐，从而减少血管内皮和神经组织的氧化损伤。然而，升高的尿酸水平可能通过促进氧化应激、炎症反应、内皮功能障碍和动脉粥样硬化（atherosclerosis）增加卒中风险。近年来，高尿酸血症（hyperuricemia）与卒中的关联日益受到关注。2014年的一篇综述得出结论，高尿酸血症与卒中发病率和死亡率风险增加相关，但尿酸水平与卒中结局之间的剂量-反应关系尚未得到全面评估。因此，本综述旨在通过纳入近期发表的队列研究更新现有证据，为国际学术讨论做出贡献，并进一步明确尿酸水平与卒中发病率和死亡风险之间是否存在线性或非线性关联，从而为减少不良卒中结局提供证据。

方法
本剂量-反应荟萃分析（dose-response meta-analysis）依据最新版系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南进行，并在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO）注册（注册号CRD: 420261394403）。注册记录描述了计划的方法，包括研究目标、纳入标准、关注结局、信息来源、数据提取、质量评估和统计合成。
搜索策略
研究人员系统检索了PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Web of Science、CNKI、万方、维普和中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间从建库至2026年4月。用于PubMed检索的术语包括：(Uric acid[MeSH Terms] OR uric acid OR urate OR hyperuricemia) AND (stroke [MeSH Terms] OR cerebrovascular accident OR Cerebrovascular Apoplexy OR Acute Stroke OR Brain Vascular Accident OR Cerebral Stroke OR Acute Cerebrovascular Accident) AND (cohort OR prospective OR follow-up OR cohort studies)。此外，在审阅纳入研究的全文后，手动筛选其参考文献列表以识别额外合格研究，减少遗漏。
纳入/排除标准
纳入标准为：(1) 研究设计为队列研究；(2) 暴露因素为尿酸；(3) 研究结局为卒中发病率或死亡率，包括缺血性卒中（ischemic stroke, IS）和出血性卒中（hemorrhagic stroke, HS）；(4) 报告了明确的相对风险（relative risk, RR）或风险比（hazard ratio, HR）及相应的95%置信区间（confidence interval, CI）。排除标准包括：(1) 综述、会议摘要、信件或病例报告；(2) 随机对照试验、横断面或病例对照设计；(3) 结局不是卒中；(4) 无法获取全文或重复发表；(5) 无法提取相关效应估计值。
数据提取
两名研究人员独立从每篇合格文章中提取数据，包括第一作者姓名、发表年份、研究人群国家、研究设计、随访时间、卒中亚型、总参与者数、卒中发病和死亡例数、尿酸水平、HR/RR及相应95%CI。所有记录的死亡均归因于卒中。优先选择调整最充分的HR/RR估计值进行分析。对于剂量-反应荟萃分析，将每个尿酸类别的中位数或均值分配给相应RR。若无可用中位数或均值，则取上下限中点作为平均水平。若最高或最低组为开放区间，则取上限的一半用于开放最低区间，取下限加上相邻区间宽度的一半用于开放最高区间。
质量评估
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估纳入队列研究的质量，最高9分。根据评估结果，研究分为高质量（≥7分）、中等质量（4–6分）或低质量（≤3分）。分歧通过共同重读原文章和讨论解决，必要时咨询第三位评审员。
统计分析
本研究使用Stata 18.0进行荟萃分析，以RR及相应95%CI为主要效应估计值。首先将所有研究中的尿酸水平单位转换为μmol/L（1 mg/dL = 59.5 μmol/L），然后进行分类。对于报告尿酸为三分位、四分位或五分位的研究，提取最高尿酸类别或高尿酸血症（男性≥416 μmol/L，女性≥357 μmol/L）参与者的数据用于高尿酸血症的合并估计。采用Cochran's Q检验和I²统计量评估异质性。若p<0.05且I²>50%，则认为存在显著异质性，使用随机效应模型；否则使用固定效应模型。根据卒中亚型和性别等因素进行亚组分析，以探索潜在异质性来源。通过漏斗图目视检查和Egger检验评估发表偏倚。采用逐一剔除法进行敏感性分析以评估结果稳定性。
剂量-反应荟萃分析
使用Stata 18.0进行剂量-反应荟萃分析。提取不同尿酸水平类别下的总参与者数、病例数、RR及相应95%CI作为效应估计值。采用广义最小二乘估计和限制性立方样条（在10%、50%和90%百分位数处设置三个结点）构建非线性剂量-反应模型，评估不同尿酸水平与卒中结局的关联。使用Wald检验评估非线性，p<0.05视为存在非线性剂量-反应关系，否则为线性关系。同时评估模型拟合优度。

结果
文献检索
通过文献检索共识别出2620条记录。筛选摘要和全文后，保留76篇文章进行全文评估。进一步评估后，最终纳入25项队列研究。文献筛选流程和结果如图所示。
研究特征
纳入的25篇文章均为队列研究，发表于2000年至2025年，涉及1,300,263名参与者。随访时间范围为1.68至23.1年。3项研究仅包括男性，2项研究仅包括女性，其余20项研究包括男性和女性。6项研究仅包括缺血性卒中，其余19项研究包括缺血性和出血性卒中。关注结局为卒中发病率（16项研究）和卒中死亡率（9项研究）。使用NOS评估纳入研究的偏倚风险，结果显示总体方法学质量较高，评分范围为6至9分，其中24项为高质量，1项为中等质量。
荟萃分析结果
高尿酸血症与卒中发病率：13项研究纳入高尿酸血症与卒中发病风险的荟萃分析。研究间无显著异质性（I²=14.5%，p=0.287），采用固定效应模型。合并估计显示高尿酸血症与卒中发病风险显著相关（RR=1.20，95%CI：1.11–1.29）。
高尿酸血症与卒中死亡率：7项研究纳入高尿酸血症与卒中死亡风险的荟萃分析。研究间无显著异质性（I²=41.9%，p=0.088），采用固定效应模型。合并估计显示高尿酸血症与卒中死亡风险显著相关（RR=1.36，95%CI：1.17–1.58）。
亚组分析
按性别亚组分析显示，高尿酸血症显著增加女性卒中发病率（RR=1.22，95%CI：1.08–1.38）和死亡率（RR=1.42，95%CI：1.15–1.77）的风险，但男性中关联不显著（发病率RR=1.12，95%CI：0.97–1.29；死亡率RR=1.23，95%CI：0.98–1.54）。按卒中亚型分析，高尿酸血症与缺血性卒中发病率（RR=1.21，95%CI：1.03–1.42）和死亡率（RR=1.23，95%CI：1.01–1.49）显著相关，但与出血性卒中发病率（RR=0.85，95%CI：0.60–1.21）和死亡率（RR=1.47，95%CI：0.92–2.35）无显著关联。
剂量-反应分析
8项研究纳入尿酸水平与卒中发病风险的剂量-反应荟萃分析。结果显示尿酸水平与卒中发病风险呈J形关系（p=0.0023），在血清尿酸范围104至764.5 μmol/L内，风险随尿酸水平升高而显著增加，最低点出现在约225 μmol/L。5项研究纳入尿酸水平与卒中死亡风险的剂量-反应荟萃分析，结果显示风险随尿酸水平缓慢增加，但非线性关系不显著（p=0.2384）。按卒中亚型分层，仅缺血性卒中发病率与尿酸水平存在显著剂量-反应关系（p=0.0412），而缺血性卒中死亡率、出血性卒中发病率和死亡率均不显著。按性别分层，女性和男性的卒中发病风险均呈上升趋势，且存在轻度J形关系（女性p=0.0004，男性p=0.0034），但男性卒中死亡率无显著关联（p=0.2409），女性因数据不足未进行分析。
发表偏倚和敏感性分析
漏斗图显示纳入研究总体对称，Egger检验未发现高尿酸血症与卒中发病率关联的发表偏倚（p=0.491）。逐一剔除法敏感性分析显示，整体结果无方向性变化，说明结果稳定可靠。

讨论
尿酸具有抗氧化和促氧化的双重特性。在适度水平下，尿酸可清除活性氧和过氧亚硝酸盐，对血管和神经组织发挥保护作用。但尿酸水平持续升高超出正常范围时，其促氧化、促炎和血管损伤效应占主导，从而增加卒中风险。研究显示高尿酸水平可引起线粒体钙超载，破坏线粒体钠钙交换，进而导致活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生。近期研究提出“尿酸氧化-抗氧化悖论”，提示尿酸在不同生理和病理条件下可能发挥不同效应。实验研究也表明尿酸可与过氧亚硝酸盐反应并具有潜在神经保护作用。然而，长期高尿酸血症可能促进氧化应激、内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖，增加卒中风险。此外，一项研究利用NHANES数据探讨了炎症在高尿酸血症与卒中死亡关联中的作用，报告炎症部分介导了高尿酸血症与卒中患者死亡风险的关系，为本研究结果提供了生物学解释。
既往综述已评估高尿酸血症与卒中的关联。2014年的一项系统综述和荟萃分析报告高尿酸血症与卒中发病率和死亡率风险增加相关。本研究结果与之一致，但通过纳入截至2026年4月的最新发表队列研究扩展了现有证据。本研究纳入25项队列研究，并进一步进行剂量-反应荟萃分析。传统荟萃分析显示高尿酸血症与卒中发病率（RR=1.20）和死亡率（RR=1.36）显著相关。剂量-反应分析显示尿酸水平与卒中发病率呈非线性J形关系。既往研究也报告了尿酸与卒中之间的非线性剂量-反应关系，但本研究同时纳入卒中死亡率，对评估高尿酸血症在卒中疾病负担中的潜在作用具有重要意义。
亚组分析显示，高尿酸血症与卒中结局的关联在性别和卒中亚型上存在差异。结果提示高尿酸血症可能增加女性卒中的发病和死亡风险。类似发现报告女性中血清尿酸每增加1 mg/dL与卒中风险增加更显著相关。女性中更强的关联可能与绝经后雌激素水平下降、尿酸排泄减少、血管保护作用减弱以及代谢综合征、高血压、肾功能受损等危险因素累积有关。按卒中亚型分层，高尿酸血症与缺血性卒中发病率和死亡率风险显著相关，但与出血性卒中结局无显著关联，可能由于纳入的出血性卒中研究和病例数有限。提示高尿酸血症主要通过动脉粥样硬化、血管内皮损伤、血栓形成和血压升高等机制促进缺血性卒中发展。出血性卒中发病机制更复杂，主要涉及血压波动、脑小血管疾病、血管壁破裂和凝血异常，因此尿酸的作用可能较弱或受其他因素强烈影响。此外，有研究提示高尿酸血症可作为急诊科辅助诊断可疑卒中的有用参数，对高危患者的监测和预防措施指导具有价值。
尽管尿酸水平异常可作为风险评估指标，但关于降尿酸治疗与卒中结局关联的证据仍有限。一项研究显示别嘌醇（allopurinol）可降低中心血压并改善血管功能，但这些替代指标不能直接转化为卒中发病或死亡风险的降低。现有关于非布司他（febuxostat）的临床研究主要聚焦于复合心血管、脑血管和肾脏终点、心血管安全性试验及系统综述。因此，当前证据不足以支持降尿酸治疗作为减少卒中发病或死亡风险的干预措施，需要进一步研究验证因果关系和潜在机制。
本研究优势包括：纳入25项队列研究，超过130万参与者，随访时间长，人群规模大，质量高，为评估高尿酸血症与卒中结局关联提供了充足统计效能；同时评估了发病率和死亡率，并进行了剂量-反应荟萃分析，深入探讨了非线性关系。局限性包括：由于原始研究缺乏必要数据，无法对女性卒中死亡率进行剂量-反应亚组比较；不同研究中血清尿酸测量时间和间隔差异可能引入偏倚；纳入人群包括欧洲、美洲和东亚参与者，基线血清尿酸水平可能存在差异；尽管优先提取调整最充分的效应估计，残留混杂仍无法完全避免，如饮食模式、高尿酸血症类型（原发性或继发性）及基线卒中史差异。

结论
综上所述，高尿酸血症与卒中发病率和死亡风险增加相关，尤其在女性和缺血性卒中中。血清尿酸水平与卒中发病率之间存在非线性剂量-反应关系，卒中发病风险随尿酸水平升高而增加，尤其在较高尿酸范围内。尿酸检测简单、经济且易于在常规健康检查和慢性病管理中获得。在卒中一级预防和高危人群管理中，应关注尿酸水平及其长期变化。需要进一步开展高质量、大样本研究，以确定降尿酸干预措施能否有效降低卒中发病率和死亡风险。