《Frontiers in Aging Neuroscience》：Reduced BOLD-CSF coupling as a potential functional imaging correlate of semantic fluency decline in MRI-negative temporal lobe epilepsy
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引言：本研究利用血氧水平依赖-脑脊液（BOLD-CSF）耦合指标调查了神经血管-脑脊液动态相互作用，并检查了它们与MRI阴性单侧颞叶癫痫（TLE）患者认知障碍的关联。方法：在这项回顾性研究中，研究人员招募了36名MRI阴性单侧TLE患者和同期招募的26名健康对
引言：本研究利用血氧水平依赖-脑脊液（BOLD-CSF）耦合指标调查了神经血管-脑脊液动态相互作用，并检查了它们与MRI阴性单侧颞叶癫痫（TLE）患者认知障碍的关联。方法：在这项回顾性研究中，研究人员招募了36名MRI阴性单侧TLE患者和同期招募的26名健康对照（HCs）。使用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）量化全局BOLD-CSF（gBOLD-CSF）和颞叶BOLD-CSF（tBOLD-CSF）耦合。全面的神经心理学评估包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、数字符号替代测验（DSST）、数字广度测验（DST）、积木设计、语音流畅性测验（PFT）和语义言语流畅性（SVF）。进行偏相关和多变量线性回归以评估影像学指标与认知表现之间的关联。结果：与HCs相比，TLE患者在MoCA（p=0.007）、DSST、DST、积木设计、PFT和SVF（所有p<0.001）上表现显著较差。TLE患者的gBOLD-CSF和tBOLD-CSF耦合强度均显著降低（FDR-p<0.001）。在调整年龄、性别、教育水平和睡眠时长后，两种耦合指标均与SVF表现正相关。采用Benjamini-Hochberg程序对三个预设的主要影像学-SVF关联（gBOLD-CSF耦合、tBOLD-CSF耦合和CPV）进行错误发现率（FDR）校正。BOLD-CSF耦合指标与SVF表现之间的关联在FDR校正后仍显著（gBOLD-CSF耦合：偏r=0.723，未校正p<0.001，FDR校正p<0.001；tBOLD-CSF耦合：偏r=0.396，未校正p=0.025，FDR校正p=0.038）。讨论：减少的tBOLD-CSF和gBOLD-CSF耦合可能作为MRI阴性TLE患者语义网络脆弱性的功能性影像学相关指标。
研究背景：癫痫是一种常见神经系统疾病，全球患病人数超过7000万。颞叶癫痫（TLE）占局灶性癫痫的约40%，除反复发作外，常伴随记忆、注意力、执行功能、处理速度和语言相关认知障碍，显著降低生活质量。约30%的TLE患者常规结构MRI无明显致痫病变，即MRI阴性TLE，这类患者致痫灶定位困难，且缺乏可见MRI异常并不排除潜在网络功能障碍或渐进性认知脆弱性。因此，识别与MRI阴性TLE早期认知障碍相关的敏感非侵入性影像学标志物具有重要临床意义。
近年来，类淋巴系统（glymphatic system，GS）——涉及脑脊液（CSF）-间质液交换和代谢废物清除的全脑通路——在神经系统疾病中受到关注。实验和临床研究表明，类淋巴相关生理改变可能促进神经毒性蛋白积累、神经炎症和认知下降。在TLE中，反应性星形胶质增生、炎症激活和水通道蛋白-4（AQP4）表达改变可能扰乱血管周围液体运输并损害类淋巴清除机制。影像学证据提示血管周围间隙扩大和沿血管周围间隙扩散张量成像分析指数降低可反映TLE患者类淋巴功能受损，但这些指标主要提供结构或相对静态评估，可能无法充分捕捉神经活动、血流动力学和CSF运动之间的动态相互作用。
静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的进展表明，低频全局血氧水平依赖（BOLD）波动与CSF信号振荡在时间上耦合，为神经血管和CSF动态相互作用提供了非侵入性功能性替代指标。减少的BOLD-CSF耦合已在多种神经退行性疾病中报道，并与病理蛋白积累和认知障碍相关。然而，BOLD-CSF耦合在MRI阴性TLE中是否改变，以及这种改变是否与认知功能障碍相关，尚不清楚。语义言语流畅性（SVF）是与颞叶语义记忆网络密切相关的认知功能，因TLE的颞叶起源，SVF可能成为检测颞叶网络脆弱性的敏感认知领域。此外，脉络丛（CP）在CSF产生、血-CSF屏障调节和神经免疫信号中起重要作用，CP体积（CPV）增大与神经炎症和CSF/类淋巴功能受损相关，但其在TLE中的作用尚不明确。
基于此，研究人员开展了这项研究，旨在确定MRI阴性单侧TLE患者中BOLD-CSF耦合是否改变，以及这种改变是否与特定领域认知障碍相关，同时探索CPV作为补充结构标志物的差异。
研究人员开展的研究：本研究为回顾性研究，纳入2019年11月至2021年11月期间山东大学齐鲁医院（青岛）神经内科连续住院的36例MRI阴性单侧TLE患者和同期招募的26例健康对照（HCs）。所有受试者接受3T MRI扫描（Ingenia，飞利浦医疗，荷兰）获取高分辨率三维T1加权成像（3D-T1WI）和rs-fMRI。利用rs-fMRI数据量化全局BOLD-CSF（gBOLD-CSF）耦合和颞叶BOLD-CSF（tBOLD-CSF）耦合，定义为BOLD时间序列与CSF信号在2秒延迟下的负交叉相关系数绝对值。同时，使用uRP平台（上海联影智能医疗科技有限公司）基于预设级联VB-Nets模型分割并量化双侧侧脑室脉络丛体积（CPV），以颅内体积（ICV）标准化。神经心理学评估包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、数字符号替代测验（DSST）、数字广度测验（DST）、波士顿命名测验（BNT）、积木设计、语音流畅性测验（PFT）和SVF。主要统计方法包括协方差分析（ANCOVA）比较组间耦合指标差异（协变量：年龄、性别、教育水平、睡眠时长），偏相关分析检验影像学指标与认知得分关联，采用Benjamini-Hochberg程序进行错误发现率（FDR）校正，多变量线性回归识别SVF独立预测因子。样本来源为山东大学齐鲁医院（青岛）。
研究结果：
3.1 基线特征：TLE组中位年龄（32.0岁）高于HC组（23.0岁），但差异无统计学意义（p=0.287）。两组在性别、教育水平、每日睡眠时长、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）上无显著差异。TLE组在MoCA（p=0.007）、DSST、DST、积木设计、PFT和SVF（均p<0.001）上表现显著差于HC组，BNT无显著差异（p=0.269）。
3.2 BOLD-CSF耦合和CPV分析：调整协变量后，TLE组gBOLD-CSF和tBOLD-CSF耦合均显著低于HC组（均p<0.001）。各组内tBOLD-CSF耦合弱于gBOLD-CSF耦合（均p<0.001）。相对CPV在两组间无显著差异（p>0.05）。
3.3 BOLD-CSF耦合与认知表现关联：偏相关分析显示，仅SVF表现与gBOLD-CSF和tBOLD-CSF耦合强度显著正相关（FDR校正后p<0.05），其他认知领域无显著关联。CPV与任何认知评分均无显著相关。
3.4 SVF的独立预测因子：多变量线性回归中，调整协变量后，gBOLD-CSF耦合独立正向预测SVF表现（β=0.689，p<0.001），解释额外42.7%方差（ΔR2=0.427，p<0.001），整体模型R2=0.609。tBOLD-CSF耦合也正向预测SVF（β=0.364，p=0.025），解释额外12.8%方差（ΔR2=0.128，p=0.025），整体模型R2=0.310。CPV与SVF无显著关联（β=-0.310，p=0.163）。
3.5 抗癫痫药物与认知和BOLD-CSF耦合：探索性亚组分析显示，药物初治患者（n=6）与接受抗癫痫药物（ASM）患者之间认知评分和BOLD-CSF耦合无显著差异（均p>0.05），但样本量小，无法排除ASM效应。
3.6 侧化探索性分析：左侧TLE（n=19）与右侧TLE（n=17）在gBOLD-CSF耦合、tBOLD-CSF耦合和SVF表现上无显著差异（FDR校正后p>0.05）。各侧化亚组内偏相关分析未发现BOLD-CSF耦合与SVF的显著关联，但受限于样本量。
总结讨论：本研究首次报道MRI阴性单侧TLE患者gBOLD-CSF和tBOLD-CSF耦合显著降低，且降低程度与SVF损害选择性相关，其中gBOLD-CSF耦合关联更强。这一选择性关联具有生物学合理性：SVF更依赖颞叶语义记忆系统，而TLE主要累及颞叶，语义网络对癫痫相关生理紊乱更敏感。全局耦合可能比颞叶特异性耦合更有效捕捉网络水平生理紊乱的累积负荷。CPV无显著组间差异且与认知无关，提示BOLD-CSF耦合可能比CPV更早反映类淋巴相关功能障碍，但需纵向研究验证。ASM使用、样本量有限、回顾性横断面设计、缺乏多导睡眠监测和生理信号记录等因素限制了因果推断。BOLD-CSF耦合应作为神经血管-CSF动态相互作用的间接功能性影像代理，而非类淋巴溶质清除的直接测量。
研究结论：总之，MRI阴性单侧TLE患者表现出gBOLD-CSF和tBOLD-CSF耦合降低。在各自调整模型中，较低的gBOLD-CSF耦合和较低的tBOLD-CSF耦合选择性地与较差的SVF表现相关。在这两个模型中，包含gBOLD-CSF耦合的模型与SVF的关联更强。这些发现表明，BOLD-CSF耦合改变可能代表MRI阴性TLE中神经血管-CSF动力学紊乱和语义网络脆弱性的功能性影像学相关指标。该论文发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》。
