IGF2BP3 通过增强 USP36 介导的 β-catenin 稳定性，促进 M2 巨噬细胞极化和食管鳞状细胞癌进展

《Molecular Cancer》：IGF2BP3 promotes M2 macrophage polarization and ESCC progression by increasing USP36-mediated β-catenin stabilization

　　

摘要

背景

食管鳞状细胞癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后不佳，其特征是存在免疫抑制性肿瘤微环境，这对肿瘤进展和治疗耐药性起着关键作用。RNA 结合蛋白是癌症生物学的新兴调控因子；然而，它们在塑造食管鳞状细胞癌肿瘤免疫微环境中的作用很大程度上仍未被探索。本研究旨在调查 RNA 结合蛋白 IGF2BP3 在食管鳞状细胞癌进展和免疫调节中的功能和机制。

方法

整合了包括食管鳞状细胞癌和邻近正常组织在内的单细胞 RNA 测序数据集，以识别失调的 RNA 结合蛋白。使用体外实验、类器官模型以及免疫健全和免疫缺陷小鼠模型评估了 IGF2BP3 的功能作用。采用 RNA 免疫沉淀、多聚核糖体图谱分析、泛素化测定和荧光素酶报告基因测定来阐明潜在的分子机制。通过流式细胞术、免疫组织化学和多重免疫荧光分析免疫细胞浸润。使用虚拟筛选、生物膜干涉技术和分子对接来鉴定 IGF2BP3 的小分子抑制剂。统计分析包括 Student's t 检验、单因素方差分析、Kaplan?Meier 生存分析和相关性分析。

结果

IGF2BP3 在上皮肿瘤细胞中特异性过表达，在食管鳞状细胞癌进展过程中表现出逐渐增加的表达，并与不良临床结局相关。IGF2BP3 通过稳定 β-catenin 激活 Wnt 信号通路从而促进肿瘤生长。机制上，IGF2BP3 增加了去泛素化酶 USP36 的翻译，而未改变其信使 RNA 的稳定性，导致 USP36 介导的 β-catenin 去泛素化和稳定。β-catenin 信号的激活增加了转化生长因子 beta 的转录和分泌，从而促进巨噬细胞向免疫抑制性 M2 表型极化。用地高辛药理学抑制 IGF2BP3 破坏了 IGF2BP3–USP36–β-catenin 轴，减少了转化生长因子 beta 的产生，抑制了肿瘤生长，并在临床前模型中提高了紫杉醇和 PD-1 阻断的疗效。

结论

本研究确定了 IGF2BP3 是食管鳞状细胞癌中连接致癌信号与免疫抑制的关键转录后调控因子。靶向 IGF2BP3 代表了一种有前景的治疗策略，可重塑肿瘤微环境并提高对化疗和免疫治疗的反应。