地舒单抗的长期效果：一项为期10年的单中心回顾性研究

《Archives of Osteoporosis》：Long-term effects of denosumab: a 10-year single-center retrospective study

　　

摘要
总结 骨质疏松症会削弱骨骼并增加骨折风险。地舒单抗（Denosumab）是一种减少骨丢失并增加骨密度（BMD）的药物。在这项真实世界研究中，研究人员随访了每6个月接受一次地舒单抗治疗长达10年的患者。研究人员发现，在整个治疗过程中骨密度持续改善。在开始地舒单抗治疗前曾服用双膦酸盐的患者，其长期反应同样良好。血液检测显示骨转换标志物稳定降低。

背景 临床试验中，地舒单抗可产生持久的BMD增益和低骨折率，但长期真实世界证据有限，尤其是关于既往双膦酸盐暴露的影响以及治疗期间发生骨折的患者特征。

方法 研究人员进行了一项为期10年的单中心真实世界回顾性研究，纳入连续每6个月接受地舒单抗60 mg治疗的患者。临床、生化和骨密度数据从机构电子数据库中提取。采用线性混合效应模型分析全髋、腰椎和股骨颈BMD的纵向变化，模型校正了基线BMD、年龄、基线严重椎体骨折和糖皮质激素暴露。采用混合效应模型分析骨转换标志物（CTX、ALP、PTH），并校正肾功能。

结果 共纳入145例患者（平均年龄70.9岁；95.9%为女性）。在10年内，所有骨骼部位的BMD均显著增加：全髋+12.9%，腰椎+16.3%，股骨颈+6.0%。CTX和ALP表现出显著且持续的降低，而PTH随时间保持稳定。既往双膦酸盐暴露未改变任何部位的长期BMD轨迹，且CTX的组间差异在治疗开始后趋于一致。发生骨折的患者显示出腰椎BMD增益显著减弱，而髋部位点的轨迹与未骨折患者相似。

结论 在真实世界环境中，持续地舒单抗治疗10年可产生强劲且持续的BMD增益，并伴随骨转换的持久稳定降低。既往双膦酸盐暴露仅影响早期生化差异，并未影响长达十年的BMD反应。

论文解读文章

**研究背景与问题**
骨质疏松症是一种以骨强度降低和脆性骨折风险增加为特征的高度流行的慢性疾病。地舒单抗（Denosumab）通过可逆性抑制RANKL（核因子-κB受体活化因子配体），显著减少骨吸收、降低主要骨质疏松性骨折风险并增加骨密度（BMD），已成为基石疗法。FREEDOM试验及其长期扩展研究显示，持续治疗10年可维持BMD增益和低骨折率。然而，大多数证据来自对照试验人群，与日常实践中更年老、更异质的患者存在显著差异。超过5-7年的真实世界数据仍然有限，尤其是关于骨转换标志物的长期演变、既往双膦酸盐暴露在整个十年治疗中的临床意义，以及治疗期间发生骨折的患者特征。此外，真实世界中的骨密度轨迹是否与严格监测试验中的观察结果一致尚不确定。为此，研究人员开展了一项为期10年的单中心真实世界研究，聚焦于维持连续地舒单抗治疗满十年的患者，旨在描述长期骨密度和生化轨迹，评估既往双膦酸盐暴露的影响，并探索治疗期间骨折患者的模式。

**研究内容与结论**
研究人员在意大利维罗纳综合大学医院代谢性骨病诊所进行了一项回顾性真实世界观察性研究，纳入连续接受地舒单抗60 mg每6个月治疗至少10年的骨质疏松患者。共145例患者（平均年龄70.9岁，95.9%女性）符合条件。通过线性混合效应模型分析纵向BMD变化（校正基线BMD、年龄、基线严重椎体骨折、糖皮质激素暴露和肾功能），骨转换标志物（CTX、ALP、PTH）也采用混合效应模型分析。主要终点是全髋BMD在10年时的百分比变化。结果显示：10年内所有骨骼部位BMD均显著增加（全髋+12.9%，腰椎+16.3%，股骨颈+6.0%）；CTX和ALP显著且持续降低，PTH稳定；既往双膦酸盐暴露未改变长期BMD轨迹，仅CTX基线差异在治疗开始后趋于一致；发生骨折的患者（15例，中位时间8年）腰椎BMD增益显著减弱，而髋部无差异。该研究发表在《Archives of Osteoporosis》。

**关键技术方法**
1. **研究设计与队列**：单中心回顾性真实世界观察性研究，数据来源于维罗纳综合大学医院电子数据库，纳入连续接受地舒单抗60 mg每6个月至少10年的骨质疏松患者。
2. **骨密度测量**：采用Hologic 4500双能X线吸收测定法（DXA）在基线及每2年测量腰椎、股骨颈和全髋BMD，遵循国际临床骨密度学会（ISCD）指南。
3. **生化标志物检测**：清晨空腹采集血清，检测I型胶原C端肽（CTX）、总碱性磷酸酶（ALP）、甲状旁腺激素（PTH）和25-羟基维生素D（25OHD），由维罗纳大学医院中心实验室分析。
4. **统计分析**：使用线性混合效应模型（随机截距）分析BMD和骨转换标志物的纵向变化，校正基线BMD、年龄、肾功能（时间依赖性eGFR）、基线严重椎体骨折、糖皮质激素暴露，并纳入时间与既往双膦酸盐暴露或骨折的交互项。

**研究结果**

**1. 十年骨密度变化**
- **主要终点：全髋BMD**：线性混合效应模型显示，时间效应显著，校正后全髋BMD在2、4、6、8、10年分别增加+3.4%、+5.6%、+9.6%、+11.7%和+12.9%（所有p<0.01）。
- **次要终点：腰椎和股骨颈BMD**：腰椎BMD在2年即增加+5.3%，10年达+16.4%（p<0.001）；股骨颈BMD在2年增加+2.5%，10年达+6.0%（p<0.001）。基线BMD与后续增加呈负相关（腰椎β=-21.68，p=0.009；全髋β=-25.66，p<0.001；股骨颈β=-39.48，p<0.001），年龄、eGFR、基线严重椎体骨折和糖皮质激素暴露无显著关联。

**2. 骨转换标志物纵向趋势**
- PTH：随时间无临床或统计学显著变化（所有时间点p>0.2）。
- CTX：治疗早期即显著降低，2年时下降-0.252 ng/mL（p<0.001），此后保持稳定，10年时下降-0.202 ng/mL（p<0.001）。
- ALP：在各时间点均显著降低，2年时下降-13.1 U/L，10年时下降-7.7 U/L（所有p<0.001）。

**3. 根据既往双膦酸盐暴露分层的BMD和骨转换变化**
- 混合效应模型显示，既往双膦酸盐暴露未改变任何部位的纵向BMD轨迹（腰椎交互p=0.189，全髋交互p=0.148，股骨颈交互p=0.217），仅股骨颈存在微弱的时间独立主效应（β=-0.18%，p=0.019）。
- 骨转换标志物：PTH交互显著（p<0.001），但个别时间点差异小；CTX基线水平在既往治疗组更低（-0.157 ng/mL，p<0.001），但轨迹在后续时间点趋于一致；ALP交互显著（p=0.008），但无主要差异。

**4. 治疗期间发生骨折患者的BMD和骨转换变化**
- 15例骨折事件（60%为椎体骨折），中位发生时间8年。骨折患者与未骨折患者基线特征相似。
- 腰椎BMD：骨折主效应（p=0.022）和时间×骨折交互（p=0.010）均显著，10年时差异最大（交互β=-12.56%，p<0.001），表明骨折患者腰椎BMD增益显著减弱。
- 全髋和股骨颈BMD：骨折主效应和交互均不显著（p>0.1）。
- CTX：时间×骨折交互显著（p<0.001），骨折患者基线CTX较低（-0.201 ng/mL，p<0.001），后续时间点无显著差异。

**总结与结论**
讨论部分指出，真实世界中的BMD增益幅度与FREEDOM试验长期结果基本一致（腰椎+17.3%，全髋+13.8%，股骨颈+4.9%），但本研究队列更年老、更异质，增强了普遍性。既往双膦酸盐暴露仅影响早期生化差异，不影响十年BMD反应，表明地舒单抗在既往治疗患者中同样有效。骨折患者腰椎BMD增益减弱，但髋部无差异，提示腰椎BMD反应可能反映骨折风险，但需谨慎解释（事件数少）。研究局限性包括回顾性设计、仅纳入治疗完成者（可能引入幸存者偏倚）、骨折事件少、无对照组。结论：在连续接受地舒单抗10年的真实世界队列中，治疗与所有骨骼部位持续且临床显著的BMD增加以及骨转换的持久降低相关。既往双膦酸盐暴露不改变长期骨密度轨迹。总体而言，这些发现支持在常规临床实践中持续使用地舒单抗的长期效果，并为长期治疗期间异质性骨骼反应的相关因素提供了额外见解。