瞬时受体电位香草酸亚型 4 的激活损害成年小鼠齿状回的神经发生和突触功能

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid 4 Impairs Neurogenesis and Synaptic Function in the Dentate Gyrus of Adult Mice

　　

摘要

成年齿状回（DG）海马神经发生对于维持正常的海马功能至关重要。尽管据报道瞬时受体电位香草酸亚型 4（TRPV4）的激活可以调节神经干细胞增殖和树突发育，但其对新生神经元生存和海马功能的长期影响尚不清楚。在此，使用激动剂 GSK1016790A 慢性激活 TRPV4 显著减少了成年雄性 ICR 小鼠（GSK 小鼠）DG 中 28 天龄 BrdU?和 BrdU?/NeuN?细胞的数量，伴随着 NeuN 蛋白水平降低，表明成熟新生神经元生存受损。此外，28 天龄 BrdU?/NeuN?神经元在 GSK 小鼠中表现出改变的空间分布，保留在次颗粒区的比例增加，而外层颗粒细胞层的比例相应减少。慢性 TRPV4 激活还损害了长时程增强，降低了树突棘密度，并减少了 NR1、NR2A、NR2B、突触后致密蛋白 95（PSD95）和突触素（synaptophysin）的表达。这些改变伴随着 Ras-Raf1-MEK-ERK1/2-CREB、PI3K-Akt-GSK3β-CREB 和 PI3K-Akt-mTOR 信号通路的激活减少。值得注意的是，药理学激活 PI3K 或 ERK 恢复了 GSK 小鼠新生神经圆的生存和改变的空间分布、树突棘密度、突触蛋白表达、突触可塑性以及空间学习记忆表现。综上所述，这些发现表明慢性 TRPV4 激活破坏了成年海马神经发生、突触功能和认知。这些病理变化与 ERK 和 PI3K 相关信号通路的激活减少有关，表明这些通路的下调可能导致慢性 TRPV4 激活对海马功能的有害影响。

图形摘要

TRPV4 激活损害神经发生、突触功能和认知 TRPV4 的激活损害成年海马神经发生、突触结构和功能，最终导致认知障碍。这些改变与 PI3K-Akt 和 Ras-Raf1-MEK-ERK1/2 信号通路的下调有关

成年齿状回（DG）海马神经发生对于维持正常的海马功能至关重要。尽管据报道瞬时受体电位香草酸亚型 4（TRPV4）的激活可以调节神经干细胞增殖和树突发育，但其对新生神经元生存和海马功能的长期影响尚不清楚。在此，使用激动剂 GSK1016790A 慢性激活 TRPV4 显著减少了成年雄性 ICR 小鼠（GSK 小鼠）DG 中 28 天龄 BrdU?和 BrdU?/NeuN?细胞的数量，伴随着 NeuN 蛋白水平降低，表明成熟新生神经元生存受损。此外，28 天龄 BrdU?/NeuN?神经元在 GSK 小鼠中表现出改变的空间分布，保留在次颗粒区的比例增加，而外层颗粒细胞层的比例相应减少。慢性 TRPV4 激活还损害了长时程增强，降低了树突棘密度，并减少了 NR1、NR2A、NR2B、突触后致密蛋白 95（PSD95）和突触素（synaptophysin）的表达。这些改变伴随着 Ras-Raf1-MEK-ERK1/2-CREB、PI3K-Akt-GSK3β-CREB 和 PI3K-Akt-mTOR 信号通路的激活减少。值得注意的是，药理学激活 PI3K 或 ERK 恢复了 GSK 小鼠新生神经元的生存和改变的空间分布、树突棘密度、突触蛋白表达、突触可塑性以及空间学习记忆表现。综上所述，这些发现表明慢性 TRPV4 激活破坏了成年海马神经发生、突触功能和认知。这些病理变化与 ERK 和 PI3K 相关信号通路的激活减少有关，表明这些通路的下调可能导致慢性 TRPV4 激活对海马功能的有害影响。

图形摘要

TRPV4 激活损害神经发生、突触功能和认知 TRPV4 的激活损害成年海马神经发生、突触结构和功能，最终导致认知障碍。这些改变与 PI3K-Akt 和 Ras-Raf1-MEK-ERK1/2 信号通路的下调有关

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