单细胞分析揭示横纹肌肉瘤的隐性驱动因素

　　

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童期最常见的软组织肉瘤，约占儿童恶性肿瘤的6.5%，发病率仅次于神经母细胞瘤和肾母细胞瘤。

近日，Wellcome Sanger研究所和伦敦大学学院癌症研究所等机构的研究人员深入探究了横纹肌肉瘤的遗传驱动因素，解释了为何部分被归入非高危组的患者仍会发展为侵袭性疾病。

这项研究成果于8月19日发表在《Cancer Research》杂志上，有助于临床医生在诊断时识别出可能面临致命风险的患儿，并据此制定出个性化的治疗方案。

共同通讯作者、Wellcome Sanger研究所的Sam Behjati教授表示：“这项研究改变了我们对横纹肌肉瘤的认知。”

“我们证明，这并非由单个异常基因引起，而是存在一种侵袭性的整体细胞状态。了解这种共同的生物学特征，有助于确定哪些儿童需要高强度治疗以提高其生存率。”

成人癌症往往与衰老或环境因素相关，而儿童癌症则不同，通常源于发育过程中发生的一些遗传变化，它们可能会增加癌症风险。

横纹肌肉瘤的预后可能取决于年龄、病灶部位和肿瘤扩散范围。不过，最具影响力的预后因素是涉及到FOXO1的体细胞重排，该基因通常与PAX3或PAX7发生融合。

由此产生的基因融合作为致癌转录因子发挥作用，扰乱肌细胞发育，并导致预后不良。然而，部分未携带此高危标志物的患儿仍会发展为侵袭性疾病，其原因尚不明确。

为了解答这一疑问，研究人员利用尖端的基因组学技术对细胞进行测序和分析，对比了高风险和非高风险患儿的肿瘤。单细胞RNA测序技术让他们能够检测单个癌细胞中的基因活性。

他们还采用了空间转录组学技术来绘制癌细胞在肿瘤内的分布图，从而揭示了侵袭性细胞群在肿瘤组织中如何排布。

结果表明，致命性疾病的癌细胞会趋向于一种共同细胞状态，具有共同的转录图谱，且与基因融合状态无关。转录组学、染色质可及性和空间转录组学等分析均验证了这种普遍存在的高风险细胞状态。

研究人员还发现，一些被归入非高危组的患儿携带罕见的基因突变，这些突变影响的细胞通路与高危肿瘤相同。这表明，存在多种遗传途径会导致相同的侵袭性肿瘤。

通过鉴定这些高危细胞的独特标志物，研究人员希望开发出靶向疗法，包括CAR-T细胞疗法等免疫疗法，这些疗法能够更精准地清除癌细胞，同时减少传统化疗带来的副作用。

他们希望这些结果能帮助临床医生更早地识别出具有侵袭性肿瘤风险的儿童，从而为复发风险最高的人群提供更精准的治疗，同时避免给其他低风险患者带来不必要的毒性反应。

共同通讯作者、伦敦大学学院癌症研究所Karin Straathof博士表示：“通过对肿瘤进行单细胞分析，我们发现了传统方法无法察觉的隐性侵袭性癌细胞群。”

“尽管这些肿瘤携带不同的遗传改变，但许多都汇集在相同的侵袭性通路上。这有助于解释为何一些看似低风险的儿童最终仍会面临灾难性的预后。”

目前，研究人员正在扩大研究范围，纳入数百份额外的肿瘤样本，以鉴定更多可能导致侵袭性儿童癌症的罕见遗传通路，并加速为年轻患者开发精准疗法。