《Neurological Research and Practice》：Heparin-calibrated anti-factor Xa activity as a surrogate marker for direct oral anticoagulant levels in acute stroke care: a large observational single-center study
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背景与目的：直接口服抗凝剂（DOAC）使治疗决策复杂化，因为快速评估抗凝活性对急诊患者至关重要，尤其是急性缺血性卒中（AIS）。在抗凝患者中给予全身性溶栓治疗（IVT）需要仔细的风险-获益评估，考虑到出血并发症的可能性。在三级中心以外，往往无法进行特定药物的D
背景与目的：直接口服抗凝剂（DOAC）使治疗决策复杂化，因为快速评估抗凝活性对急诊患者至关重要，尤其是急性缺血性卒中（AIS）。在抗凝患者中给予全身性溶栓治疗（IVT）需要仔细的风险-获益评估，考虑到出血并发症的可能性。在三级中心以外，往往无法进行特定药物的DOAC血浆水平测量。本研究评估了广泛可用的肝素校准的抗Xa因子（anti-Xa）活性是否能够可靠地估计临床相关的DOAC水平，并支持紧急临床决策。方法：这项回顾性单中心研究（2015–2023年）分析了969例接受阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班治疗的患者。所有患者均同时测量了anti-Xa活性和特定DOAC水平。使用Spearman相关系数评估相关性。进行受试者工作特征（ROC）分析，以推导出对应于DOAC浓度30、50和100 ng/mL的anti-Xa临界值。结果：所有药物的anti-Xa活性与DOAC血浆水平均呈强相关性（Spearman’s ρ ≈ 0.95–0.96）。ROC分析显示诊断准确性极佳，所有评估阈值的曲线下面积均≥0.97。阿哌沙班和利伐沙班的anti-Xa临界值相似，而依度沙班的临界值较低。对于所有DOAC联合分析，anti-Xa临界值约为0.36 U/mL、0.56 U/mL和1.19 U/mL分别对应于DOAC水平30、50和100 ng/mL，具有高灵敏度和特异度。结论：肝素校准的anti-Xa活性是临床相关DOAC水平的可靠替代标志物。定义的anti-Xa临界值具有高度特异性和敏感性，能够在该队列中实现快速、标准化的抗凝活性评估。
自2008年直接口服抗凝剂（DOAC）引入临床以来，其应用已显著改变血栓栓塞性疾病的管理。相较于传统维生素K拮抗剂，DOAC具有更优的风险-获益比（尤其在颅内出血方面）且无需常规凝血监测，因此在心房颤动、深静脉血栓和肺栓塞患者中迅速普及。然而，在急性医疗场景中，DOAC的使用带来了特殊挑战：在时间紧迫的紧急情况下（如急性缺血性卒中（AIS）患者需快速评估是否适合静脉溶栓（IVT）），临床医生必须在极短时间内权衡抗凝状态下的出血风险与溶栓获益。目前，欧洲卒中组织（ESO）推荐在IVT前DOAC特异性水平<30 ng/mL或肝素校准的抗Xa因子（anti-Xa）活性<0.5 U/mL，但不同指南和专家意见存在分歧，且特定DOAC血浆水平测量在非三级中心往往不可及。因此，迫切需要一种广泛可用、快速且可靠的实验室参数来评估抗凝程度。本研究旨在评估肝素校准的anti-Xa活性能否作为DOAC效应的可靠替代标志物，并推导出标准化的临床决策临界值。该研究发表于《Neurological Research and Practice》。
研究人员开展了一项回顾性单中心观察性研究，纳入2015年至2023年期间在弗莱堡大学医学中心急诊科收治的969例患者（均接受阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班治疗）。所有患者均同时进行肝素校准的anti-Xa活性测定（发色底物法，Hyphen Biophen
? LRT）和DOAC特异性校准的抗Xa活性测定（同一试剂系统配合相应药物校准品）。通过Spearman相关分析评估两种测量值的相关性，并利用受试者工作特征（ROC）分析确定对应于DOAC浓度30、50、100 ng/mL的anti-Xa临界值。样本队列主要来源于因疑似卒中（局灶性神经功能缺损和/或警觉性降低）入院的患者，其中44%最终确诊为AIS。
研究结果包括以下两个小节：
**研究人群**：共纳入969例患者，平均年龄81岁，女性429例（44%）。抗凝治疗的主要原因为非瓣膜性心房颤动（NVAF，85%），其次为静脉血栓栓塞症（9%）。药物分布为：阿哌沙班547例（56%）、利伐沙班358例（37%）、依度沙班64例（7%）。86%的患者因疑似卒中入院，最终AIS确诊429例（44%），颅内出血153例（16%）。33%的患者估算肾小球滤过率（eGFR）<50 mL/min，可能影响DOAC药代动力学。通过描述性统计分析获得了上述人群特征。
**相关性研究与临界值**：Spearman相关系数显示，所有三种药物的anti-Xa活性与DOAC血浆水平均呈强相关性：阿哌沙班ρ=0.96（95% CI 0.95–0.96），依度沙班ρ=0.96（95% CI 0.93–0.96），利伐沙班ρ=0.96（95% CI 0.95–0.96），三者合并ρ=0.95（95% CI 0.94–0.95）。ROC分析得出，对于DOAC水平30、50、100 ng/mL，阿哌沙班对应的anti-Xa临界值分别为0.36 U/mL、0.56 U/mL、1.17 U/mL；利伐沙班分别为0.34 U/mL、0.60 U/mL、1.22 U/mL；依度沙班分别为0.33 U/mL、0.37 U/mL、0.83 U/mL。所有ROC曲线下面积（AUC）均≥0.97，表明诊断准确性极高（通过ROC分析及Youden指数确定最佳临界值）。
讨论部分指出，本研究的临界值与Willekens等（2021）采用相同试剂和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）作为参考方法的结果高度一致，但略低于Boissier等（2021）的报道，可能源于统计方法差异。肝素校准的anti-Xa检测的优势在于更广泛的可用性以及更低的样本稀释度（相比特异性校准检测），从而在低浓度范围内具有更高的分析精度，这对于急性决策中评估残余抗凝活性尤为重要。研究局限性包括单中心回顾性设计、依度沙班患者数量较少（仅64例）以及肾功能不全（eGFR<50 mL/min）患者比例较高（33%），可能影响DOAC清除并增加出血风险。此外，目前关于IVT安全阈值的建议主要基于阿哌沙班和利伐沙班的数据，依度沙班的适用性尚不明确。未来，随机对照多中心DO-IT试验（NCT06571149）正在前瞻性探索AIS患者合并DOAC治疗时IVT的安全性及有效性。
研究结论部分翻译如下：（i）肝素校准的抗Xa因子活性适用于可靠估计DOAC效应的程度。（ii）可推导出与特异性水平的可靠相关性：对于特异性水平<50 ng/mL，标准阈值<0,55 U/mL（阿哌沙班）和<0,6 U/mL（利伐沙班）；对于<100 ng/mL，则分别为<1,2 U/mL。对于依度沙班，分别为0,4 U/mL和0,8 U/mL。然而，本队列中依度沙班患者数量少，以及导致指南建议的关于特异性水平和IVT的研究中同样数量少，是一个明显的局限性。在解释这些数据时应予以考虑，特别是对于使用未知分配DOAC和/或肾功能受损的患者。（iii）所有提出的阈值均为实验室推导，需要外部验证和临床结局研究后才能用于指导IVT决策。未来的多中心研究应旨在开发针对AIS且使用DOAC的患者的标准化凝血诊断方法，包括凝血酶时间和Xa因子活性。这对于无法进行特异性水平检测的医院尤其有用。
