血小板计数变异系数作为脑出血预后指标：一项多中心队列研究结果

《Frontiers in Neurology》：Coefficient of variation of platelet count as a prognostic Indicator for intracerebral hemorrhage: findings from a multicenter cohort

　　

背景：血小板计数波动在脑出血（ICH）患者中常见，但这些波动的预后相关性仍不确定。方法：研究人员开展了一项回顾性多中心队列研究，以重症监护医学信息数据库（MIMIC-IV）作为主要队列，并采用一个独立中国队列进行外部验证。血小板计数变异系数（CV）计算为在指数住院期间、入住重症监护病房（ICU）前15天内至少三次观察到的非缺失血小板测量的样本标准差除以均值。缺失测量字段被排除，而非视为零。研究采用了逻辑回归、Cox比例风险模型、限制性立方样条、Kaplan-Meier分析、亚组分析、重分类指标和敏感性分析。主要多变量模型额外调整了血小板测量次数，效应估计值按每增加0.1个单位CV报告。结果：主要队列纳入2,202例患者，其中294例在指数住院期间死亡。调整临床协变量和血小板测量次数后，每增加0.1个单位血小板计数CV与院内死亡率（比值比[OR] 1.21；95%置信区间[CI] 1.07–1.38；p=0.003）、28天死亡率（风险比[HR] 1.14；95% CI 1.04–1.26；p=0.006）、90天死亡率（HR 1.11；95% CI 1.02–1.21；p=0.014）及360天死亡率（HR 1.11；95% CI 1.02–1.20；p=0.016）相关。在固定三次测量和标志性敏感性分析中结果一致。加入血小板计数CV后产生了适度的重分类改善（连续净重分类改善指数[NRI] 0.209；95% CI 0.079–0.372；综合判别改善指数[IDI] 0.007；95% CI 0.001–0.019）。在外部队列中，经多变量调整后，血小板计数CV与28天死亡率相关（每增加0.1个单位HR 1.141；95% CI 1.007–1.292；p=0.042）。结论：调整临床协变量和血小板监测频率后，入住ICU前较高的血小板计数CV与死亡率相关。该关联在外部队列中方向一致，但效应估计值较温和。在临床实施前，需开展采用标准化血小板采样方案的前瞻性研究。

**论文解读：血小板计数变异系数作为脑出血预后指标——一项多中心队列研究**

**研究背景与意义**
脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）具有高致死率和致残率，其复杂的病理生理机制尚未完全阐明。血小板是止血的关键细胞成分，血小板减少症在神经重症监护中常见，既往研究已证实较低的血小板计数与ICH不良预后相关，但急性血小板调控策略（尤其是血小板输注）的临床获益仍不确定。然而，血小板计数随时间波动的预后相关性尚未在ICH患者中得到系统评估。为此，研究人员利用变异系数（coefficient of variation, CV）量化血小板计数的时间变异性，通过大型美国重症监护数据库和独立中国医院队列，评估入住重症监护病房（ICU）前血小板计数CV与死亡率的关系，并探讨监测频率的影响及该标记物提供的增量预后信息。该研究发表于《Frontiers in Neurology》。

**主要关键技术方法**
本研究为回顾性多中心队列研究。主要队列数据来源于MIMIC-IV数据库（版本3.1，涵盖2008–2022年贝斯以色列女执事医疗中心[Boston, MA, USA]的ICU及住院患者电子健康记录），外部验证队列来自宁波大学附属李惠利医院。研究纳入经确认的非创伤性ICH且首次ICU住院的患者，并要求入住ICU前15天内至少三次非缺失血小板测量。血小板计数CV定义为样本标准差除以算术均值。主要结局为院内全因死亡，次要结局为28天、90天和360天死亡。采用逻辑回归、Cox比例风险模型、限制性立方样条、Kaplan-Meier分析、亚组分析、重分类指标（连续NRI和IDI）及多种敏感性分析（固定三次测量、ICU期间标志性分析、外部队列影像调整模型）。主要多变量模型额外调整血小板测量次数，效应估计值按每增加0.1个单位CV报告。

**研究结果**
**基线特征**：主要队列纳入2,202例患者，中位年龄70.0岁，54.3%为男性，院内死亡率13.4%。非存活者具有更高的SOFA、APS III和SAPS II评分，以及更高的急性肾损伤、肺炎、心肌梗死等并发症发生率。中位血小板计数CV为0.13，非存活者（0.17）显著高于存活者（0.13，p<0.001）。
**血小板计数CV与院内死亡率**：单变量逻辑回归显示每增加0.1个单位CV与院内死亡率相关（OR 1.28；95% CI 1.17–1.40；p<0.001）。调整血小板测量次数后，每增加0.1个单位CV仍与院内死亡率相关（OR 1.21；95% CI 1.07–1.38；p=0.003）。限制性立方样条分析显示总体关联（p<0.001）及非线性证据（p=0.009）。
**生存分析**：采用中位CV（0.133）和约登指数衍生截断值（0.171）进行Kaplan-Meier分析，高CV组在28天、90天和360天生存率均显著降低（所有log-rank p<0.001）。调整监测频率的多变量Cox模型显示，每增加0.1个单位CV与28天死亡率（HR 1.14；95% CI 1.04–1.26；p=0.006）、90天死亡率（HR 1.11；95% CI 1.02–1.21；p=0.014）及360天死亡率（HR 1.11；95% CI 1.02–1.20；p=0.016）相关。
**亚组分析**：探索性交互作用检验显示，高血压、连续肾脏替代治疗（CRRT）、机械通气、急性肾损伤和肺炎对关联有修饰效应（交互p值均<0.05）。关联在高血压患者及无CRRT、机械通气、急性肾损伤或肺炎的患者中更强。
**增量预后价值**：在基线模型（包含GCS、SOFA、APS III和血小板测量次数）中加入血小板计数CV后，连续NRI为0.209（95% CI 0.079–0.372），IDI为0.007（95% CI 0.001–0.019），表明增量预后信息有限。
**敏感性分析**：固定三次测量分析中，调整测量次数后CV仍与各死亡率指标相关（院内OR 1.26，28天HR 1.22等）。ICU期间3天和7天标志性分析也显示方向一致。外部验证队列中，额外调整血肿体积和脑室内出血（IVH）后，CV仍与28天、90天和360天死亡率相关（HR分别为1.37、1.26、1.17，所有p<0.05）。
**外部验证**：外部队列包括281例患者，28天死亡率18.5%。高CV组生存率显著降低（log-rank p=0.011–0.012）。限制性立方样条显示总体关联（p<0.001）。CV对28天死亡率的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.786（95% CI 0.717–0.856）。多变量Cox模型显示每增加0.1个单位CV与28天死亡率相关（HR 1.141；95% CI 1.007–1.292；p=0.042）。

**讨论与结论**
本多中心回顾性研究表明，入住ICU前血小板计数CV与调整临床协变量和监测频率后的院内及长期死亡率相关，但效应估计值较温和。该关联在外部队列中方向一致，但受限于监测频率的敏感性。血小板计数CV可能反映全身炎症、内皮功能障碍、出血进展、感染、输血暴露、器官功能障碍或治疗强度等临床不稳定来源，而非直接因果因素。血小板计数CV可从常规血常规中轻松计算，提供补充预后信息，但增量预测分析显示改善有限。研究局限性包括回顾性设计、监测频率依赖的偏倚、选择偏倚（因测量次数不足而被排除的患者死亡率更高）、缺乏精确采样时间戳及ICH特异性变量（如血肿扩大、正式ICH评分等）。结论：调整临床协变量和血小板监测频率后，入住ICU前较高的血小板计数CV与院内及长期死亡率相关，该关联在独立外部队列中方向一致但效应估计值较温和。血小板计数CV可能提供补充预后信息，但监测相关选择偏倚、残余混杂和回顾性设计限制了即时临床应用。在血小板计数CV被采纳为临床风险标志物前，需开展采用标准化血小板采样方案的前瞻性研究。