食管失弛缓症及继发于免疫检查点抑制剂诱导的肠神经病变的穿孔性粪石性溃疡

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Esophageal Achalasia and Perforated Stercoral Ulcer Secondary to Immune Checkpoint Inhibitor–Induced Enteric Neuropathy

　　

摘要

免疫检查点抑制剂（ICIs）是有效的癌症疗法，已知会导致免疫相关不良事件（irAEs）。我们报告了一名 70 岁男性病例，在纳武单抗和伊匹木单抗治疗后出现急性发作的严重便秘、吞咽困难和衰弱。鉴于临床病程，怀疑为 ICI 引起的肠神经病变。食管测压显示为 II 型贲门失弛缓症。尽管使用了大剂量皮质类固醇、向食管下括约肌注射肉毒毒素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换，严重吞咽困难仍持续存在，最终需要进行肌切开术。便秘的并发进展导致了粪石性溃疡穿孔，需要进行乙状结肠切除术。本病例突出了一种罕见的胃肠道 irAE，并强调了快速进展伴随严重并发症的潜在可能性。

背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）是几种癌症的有效疗法（1, 2）。然而，它们对细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4、程序性细胞死亡 1 或程序性细胞死亡配体 1 的阻断可能会引发免疫相关不良事件（irAEs），影响内分泌、皮肤、肺部、胃肠道和肝胆系统（2–4）。肠神经病变是一种涉及肌间神经丛炎症的罕见 irAE，表现为动力障碍症状，如便秘、吞咽困难和早饱（5, 6）。病程通常为快速进展，在现有有限文献中没有既定的管理指南（5–9）。我们描述了一例伊匹木单抗和纳武单抗治疗后引起的 ICI 诱导的肠神经病变病例。

病例报告

一名 70 岁的复发性 IV 期鼻旁窦黏膜黑色素瘤男性患者完成了 11 个疗程的纳武单抗和 4 个疗程的伊匹木单抗/纳武单抗联合治疗，第一次注射作为第 1 天。由于疑似 ICI 引起的葡萄膜炎，计划中的维持治疗被暂停。在第四个 ICI 疗程后，他出现了便秘、固体和液体吞咽困难、夜间反流和早饱。在 2 个月内，症状进展并伴随体重下降 23 磅。在第 113 天，他因衰弱住院。提供了详细的事件时间线（表 1）。

入院时，腹部 X 光显示大量粪便负荷，呈非梗阻性气体模式。入院前 6 天进行的胸部、腹部和盆腔 CT 显示食管弥漫性扩张和中至大量粪便负荷，但结肠无异常扩张。吞咽研究和食管造影显示食管动力障碍和口咽吞咽困难。荧光食管造影显示食管扩张，远端食管光滑狭窄，符合典型的“鸟嘴”征象，提示贲门失弛缓症（图 1）。未见引起假性贲门失弛缓症的胃食管肿块。胃十二指肠镜检查（EGD）显示食管中段扩张，伴有液体淤积和白色黏膜斑块，提示念珠菌感染（图 1）。活检显示局灶性急性食管炎伴念珠菌病，但 14 天的氟康唑治疗并未导致症状改善。需要全层活检才能观察肌间神经丛，但鉴于给患者带来的不必要风险，未进行此项操作。食管测压证实为 II 型贲门失弛缓症（图 1）。鉴于缺乏其他原因，认为贲门失弛缓症是继发于 ICI 引起的神经病变，其治疗转为泼尼松 1 mg/kg 持续 5 天，随后每天 40 mg，计划每周减少 5 mg，导致吞咽困难症状有所改善。

在 3 周随访时，他报告症状改善或饮食进展微乎其微。第 147 天重复 EGD 显示与初次 EGD 相似的结果。进行了食管下括约肌肉毒毒素注射。一周后，他因急性腹痛和进行性吞咽困难住院。CT 显示 4 级乙状结肠穿孔，患者接受了急诊乙状结肠切除术和端结肠造口术。术后，患者接受了 5 天疗程的 IVIG（静脉注射免疫球蛋白）400 mg/kg 治疗其进行性吞咽困难。

出院三周后，患者报告因吞咽困难症状加重而 48 小时无口服摄入，因营养支持再次入院。他恢复了地塞米松治疗，并接受了每隔一天 3 次血浆置换，以额外治疗 ICI 引起的神经病变。放置了胃造瘘管，患者后来接受了经口内镜下肌切开术（POEM）。他耐受手术良好并出院。在门诊随访中，他耐受口服摄入，体重增加有所改善，随后移除了胃造瘘管。

讨论

免疫检查点抑制剂是已知会导致 irAEs 的有效疗法，包括罕见的肠神经病变病例（5–9）。我们描述了一名患者在开始双重 ICI 治疗 3 个月后出现胃肠道症状，食管测压证实为 II 型贲门失弛缓症，以及可能继发于结肠无力症的粪石性溃疡穿孔。启动了广泛的检查以确定原因。患者 HIV 检测呈阴性，且缺乏发热、寒战或白细胞增多，进一步感染检查推迟。代谢检查显示血红蛋白 A_1c 临界（6.2%），甲状腺功能刺激激素、维生素 B₁₂ 和电解质水平正常，使代谢原因不太可能。患者没有发热、关节痛、皮疹、干燥症状或神经损伤，也没有表现出需要自身免疫检查的无法解释的血液学异常。血清蛋白电泳及免疫固定未显示单克隆带，使淀粉样变性不太可能。鉴于患者的 ICI 使用史和缺乏可识别的其他原因，他被诊断为 ICI 相关性肠神经病变。虽然确诊肠神经病变的确认性全层活检具有学术价值，但由于临床风险，包括穿孔、出血和感染以及患者症状对类固醇治疗的初步反应，此项操作被推迟。鉴于患者缺乏多系统自主神经功能不全症状，如体位性低血压、静息心动过速和神经源性膀胱，进一步自主神经测试被推迟。大剂量类固醇的使用是穿孔原因的混杂因素，重要的是要注意这是治疗 ICI 不良事件的潜在并发症。

本病例通过记录贲门失弛缓症模式的 irAE，为有限文献做出了贡献。我们强调了并发症以及对二线及三线疗法的需求。尽管接受了标准护理治疗，患者仍发生了穿孔的粪石性溃疡和严重营养不良，分别需要结肠造口术和胃造瘘管。这些并发症引发了一个问题，即如果更早升级治疗，它们是否会发生。我们确定了 5 份先前发表的病例报告，描述了与 ICI 治疗在时间上相关的胃肠道动力障碍。如果病例报告了 ICI 暴露和临床显著的胃肠道动力功能障碍（例如，吞咽困难、贲门失弛缓症、严重便秘或肠神经病变）并具备充分的诊断和结果数据，则纳入表 2。这些病例被总结以背景化 ICI 相关性肠神经病变的罕见性和临床谱。这些病例说明了类似的场景，即类固醇不足以成功治疗推测的 ICI 引起的肠神经病变。

全身性皮质类固醇被推荐为 ICI 引起的神经病变的一线治疗，以迅速抑制炎症并防止进一步神经元损伤（2）。美国临床肿瘤学会指南建议暂停 ICI 治疗，开始大剂量皮质类固醇，并考虑其他免疫抑制疗法（2）。尽管类固醇反应短暂，症状最终恶化，这与先前的报告一致。Andrews 及其同事同样报告称，恶心和呕吐随着皮质类固醇而改善。然而，口服摄入差和营养不良持续存在。虽然在该病例中，IVIG 和食欲刺激剂后实现了症状改善和全肠外营养的停止，但我们的患者尽管接受了 IVIG 和血浆置换，症状仍有进展。这些差异可能反映了疾病轨迹和干预时间的变异性，因为我们的患者较慢的病程与先前讨论的其他报告中快速、不可预测的衰退不同。

在 ICI 引起的肠神经病变情况下，吞咽困难、喂养不耐受和便秘的长期管理尚未确立。传统的贲门失弛缓症治疗方法，如气囊扩张（PD）、Heller 肌切开术、POEM 和肉毒毒素注射，通过降低 LES 压力提供缓解，但它们并不解决潜在的免疫驱动病理（10–12）。这一局限性可能解释了我们病例中肉毒毒素注射缺乏改善的情况。此外，POEM 完成，早期耐受 Nissen 饮食。该患者在最近随访中继续耐受口服摄入。喂养不耐受最初通过胃造瘘管管理。不幸的是，他的病程因粪石性溃疡穿孔而复杂化，可能继发于持续便秘。虽然 Machado 及其同事发现 ICI 暴露的肠穿孔发生率罕见，但他们报告住院期间死亡率为 15.5%（13）。这强调了对应对 ICI 引起的肠神经病变症状和减轻危及生命的并发症的最佳策略的需求。

本病例展示了一种罕见的 irAE，其特征是在标准护理下仍有显著进展和严重后遗症。如果类固醇不足，可能需要早期升级至二线及三线治疗选择。需要进一步工作以确立明确的治疗指南。