《Neurology Genetics》：Neuropathologic Features of Adult-Onset Progressive Leukodystrophy Due to KARS Pathogenic Variants: A Case Report
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目的：报告由KARS双等位基因致病变异引起的先天性耳聋伴成人发病白质脑病（DEAPLE）的组织病理学特征，并扩展其他病例中报道的神经放射学特征。方法：研究人员呈现一名成人发病、快速进展性白质营养不良患者的临床、神经影像及组织病理学发现。收集并分析了临床信息、基
目的：报告由KARS双等位基因致病变异引起的先天性耳聋伴成人发病白质脑病（DEAPLE）的组织病理学特征，并扩展其他病例中报道的神经放射学特征。方法：研究人员呈现一名成人发病、快速进展性白质营养不良患者的临床、神经影像及组织病理学发现。收集并分析了临床信息、基因检测报告、神经影像及死后脑病理资料。结果：发现KARS复合杂合变异，包括既往报道的（NM_001130089.1: c.683 C>T, p.P228L）致病变异，以及一个新的意义未明变异（VUS）（NM_001130089.1: c.1609 C>T, p.R537W）。脑MRI显示广泛、以额叶为主的白质异常，皮质脊髓束受累延伸至中脑，以及主要位于双侧枕叶皮质和软脑膜的结节状对比增强，与白质病变不连续。1年后尸检显示以额叶为主的白质萎缩，皮质下U纤维、脑干和小脑相对保留；脑实质微囊性变性和空泡化；众多轴突球形体。枕叶皮质或软脑膜无炎症成分。讨论：研究人员的结果确认了既往报道的DEAPLE特征，并提示在疾病活动区域可能存在一过性神经炎症成分。
研究背景与立题依据
氨基酰-tRNA合成酶（ARS）障碍是一组罕见遗传病，可表现为早发发育障碍、周围神经病、耳聋及成人发病白质脑病。KARS为双功能ARS，经可变剪接产生胞质与线粒体亚型，参与两种翻译过程。KARS双等位基因致病变异可致非综合征性听力损害、重度神经发育障碍及DEAPLE。体外研究显示其难以整合入多tRNA合成酶复合体，伴异常蛋白聚集与氨酰化活性下降。既往成人发病KARS相关白质脑病仅少数报道，且是否伴炎症成分不明。该文于《Neurology Genetics》报道一例早发耳聋、成人快速进展白质脑病患者的临床、影像与尸检病理，以明确DEAPLE神经病理谱系并探讨潜在炎症特征。
主要技术方法
研究人员采用回顾性病例报告设计，样本为单一女性死者脑标本及生前临床资源；基因分析由GeneDx白质营养不良扩展panel行二代测序；神经影像包括头CT、系列脑MRI（T2-FLAIR、DWI、T1增强）；尸检脑行Luxol快蓝/HE、神经丝蛋白免疫组化、CD163小胶质标记、CD3 T细胞标记；临床实验室含血清乳酸、脑脊液细胞/蛋白/糖测定。无细胞模型或质粒操作。
研究结果
引言部分指出KARS双功能特性与DEAPLE表型谱，列出已报道成人病例变异类型与表型，强调本例贡献为首次提供死后神经病理。
方法部分说明资料源于电子病历，GeneDx panel检出KARS两杂合变异（c.683C>T p.P228L为致病，c.1609C>T p.R537W为VUS，手动归为可能致病），因无父母样本未证遗传模式；伦理豁免，家属签字同意。
结果部分分临床、影像、尸检三层次。患者女，婴儿期感音神经性聋，双人工耳蜗，大学文化，30余岁桥本甲状腺炎与B12缺乏。43岁起人格改变、注意力下降，10月后快速认知行为衰退、失禁、重复动作、视空间障碍，46岁死亡。MRI示额叶为主白质T2-FLAIR高信号、DWI受限、皮质脊髓束对称受累、小脑 spared；枕叶皮质及软脑膜结节状强化且与白质灶不连续；CSF无炎细胞。尸检：额颞叶为重脑室周白质变性、U纤维保留，脑干小脑宏观正常；镜下髓鞘丢失、轴突耗尽、边缘大量轴突球形体；枕顶叶重内髓性水肿空泡化；CD163+小胶质激活限边缘，罕见CD3+ T细胞围血管，无皮质炎症。
讨论部分总结该例印证DEAPLE临床影像谱系，病理与童发型KARS脑病及LARS2/AARS2/DARS2/EARS2等有相似空泡水肿；枕叶MRI强化而尸检无炎细胞，提示血脑屏障一过性破坏而非持续炎症；边缘小胶质激活或反映活动性病变局部反应。结论译文：KARS双等位基因致病变异相关DEAPLE具早发聋与成人快速白质退变特征；影像可见皮质/软脑膜一过性强化，病理以额叶白质丧失、轴突球形体及边缘小胶质激活为核心，无确定性炎症浸润；儿童期聋哑合并成人认知衰退应行含KARS的基因评估。
意义
该研究首次给出成人KARS白质脑病死后神经病理实景，填补DEAPLE组织学空白，为ARS类白质脑病鉴别提供形态学锚点，并提示血脑屏障动态变化可作为影像监测靶点。
