综述：当前在带状疱疹和带状疱疹后神经痛的流行病学、风险因素、预防、管理和长期结局方面的进展

《Frontiers in Microbiology》：Current advances in the epidemiology, risk factors, prevention, management, and long-term outcomes of herpes zoster and post-herpetic neuralgia

　　

背景：带状疱疹（HZ）由潜伏的水痘-带状疱疹病毒再激活引起，是导致发病的主要原因，尤其在老年人和免疫功能低下个体中。带状疱疹后神经痛（PHN）是HZ最常见的慢性并发症，其特征为持续性神经病理性疼痛，可显著损害生活质量。尽管抗病毒治疗和疫苗接种取得了进展，PHN仍然是一个重要的临床挑战。本综述介绍了当前关于HZ和PHN的流行病学、风险因素、病理生理学、临床表现、预防和管理的证据，重点强调了与PHN发展相关的因素及当代治疗策略。方法：研究人员对2010年1月至2026年6月期间发表在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar上的文献进行了叙述性综述。纳入了同行评审的研究、系统综述、荟萃分析、随机对照试验、队列研究和临床指南，这些文献涉及HZ、PHN及相关管理策略。研究结果以叙述方式综合呈现。结果：高龄、严重急性带状疱疹疼痛、广泛皮疹累及、前驱疼痛和免疫功能低下状态被一致确认为PHN的主要预测因素。在皮疹发生后72小时内尽早启动抗病毒治疗与急性疾病严重程度降低相关，并可能降低长期疼痛的风险。证据支持使用加巴喷丁类药物、三环类抗抑郁药、局部利多卡因和辣椒素用于PHN管理，而结合非药物干预的多学科方法可能进一步改善结局。重组带状疱疹疫苗在预防老年人群HZ和PHN方面表现出高有效性。结论：PHN仍然是HZ后长期发病的重要来源，尤其在老龄化人群中。早期识别高风险患者、及时抗病毒治疗、基于证据的疼痛管理以及更广泛地接种重组带状疱疹疫苗，是减轻疾病负担和改善患者预后的关键策略。

论文主体部分总结如下：

**3 结果**

**3.1 HZ的病因发病机制**

原发性水痘带状疱疹感染通过呼吸道飞沫或直接接触水疱液传播。病毒首先感染呼吸道上皮细胞，随后进入扁桃体和淋巴组织中的免疫细胞，导致病毒血症并播散至皮肤，引起水痘的特征性水疱性皮疹。随后，病毒通过逆行方式迁移至感觉神经节神经元，进入潜伏期，病毒基因组在无主动复制的情况下保留在神经元核内。

感觉神经节中的潜伏期由病毒即刻早期启动子ORF63维持，该启动子在神经元中持续表达，使病毒在感觉神经节中保持休眠状态。此阶段由细胞介导的免疫系统（尤其是T细胞）维持，可持续数十年而不引起活动性疾病。

潜伏VZV的再激活由衰老（随年龄增长免疫力下降）和免疫抑制状态（如HIV、癌症、器官移植、类固醇使用）触发。由于T细胞监视减少，病毒得以复制，在受累神经中引起炎症，然后通过感觉神经从神经节顺行传播至皮肤。

炎症反应与神经损伤：VZV再激活后在感觉神经节中复制，CD4+和CD8+ T细胞浸润感觉神经节以限制其复制，导致炎症和神经损伤。这种神经损伤表现为带状疱疹的剧烈疼痛，并在HZ相关皮疹消退后持续存在，形成带状疱疹后神经痛（PHN）。

临床表现与结局：HZ的特征性皮疹表现为皮节模式的水疱性皮疹，通常为单侧，伴有神经病理性疼痛。在免疫功能正常个体中，感染常可自行消退，但在免疫抑制人群中可出现播散性感染、带状疱疹眼炎或病变细菌性重叠感染等并发症。活动性HZ患者可通过直接接触水疱液将VZV传播给易感个体，导致原发性水痘而非HZ。空气传播不常见，但可能在播散性带状疱疹病例中发生。

**3.2 HZ的流行病学**

HZ是一种全球常见的病毒性疾病，是发病的重要原因，尤其在老年人和细胞介导免疫受损的个体中。由于VZV在原发水痘感染后建立终身潜伏期，几乎所有既往暴露于VZV的个体都面临日后发生HZ的风险。终生风险估计约为30%，在存活至85岁的个体中升至近50%。

人口统计学趋势：普通人群中HZ年发病率为每1000人年3-5例，60岁及以上成人中升至每1000人年8-12例。发病率随年龄增长而增加，原因是免疫衰老导致VZV特异性细胞介导免疫下降。50岁及以上成人占HZ病例的大多数，且住院率、并发症率和死亡率高于年轻个体。一项美国基于人群的研究显示，免疫正常成人总体HZ发病率为每1000人年4.47例，从≤19岁人群的每1000人年0.86例增至≥80岁人群的每1000人年12.78例。女性发病率始终高于男性（5.25 vs. 3.66每1000人年）。近期研究进一步证实了HZ和PHN在老年人中的重大负担，例如一项回顾性研究报告PHN在65岁及以上患者中占26.4%，而<65岁患者中为15.3%。一项队列研究显示，接种疫苗个体HZ发病率为每100000人年258.8例，未接种疫苗个体为893.1例。巴西一项德尔菲研究报告PHN患者比例随年龄增长从50-59岁成人的4%升至≥80岁人群的14%。日本研究报告HZ和PHN标准化发病率分别为每1000人年9.58和1.00，且2014-2023年间两者发病率均显著增加。妊娠期HZ可发生于整个孕期，胸部皮节最常受累（38.9%），98.6%的女性出现神经病理性疼痛。

临床风险因素：一项基于119413例HZ患者的队列研究中，5.8%发展为PHN。PHN风险随年龄增加而显著升高，尤其在50-79岁之间，女性高于男性。严重免疫抑制状态（如白血病、淋巴瘤）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）以及合并症（如哮喘、糖尿病）与PHN风险增加相关。当前和既往吸烟者、体重过轻和肥胖个体也有较高风险。抗病毒治疗总体上与PHN发病率无显著关联，但似乎可减轻严重免疫抑制患者的增加风险。日本研究显示HZ后住院和PHN风险分别为4.8%和10.4%，70岁及以上个体风险约为50-59岁个体的2-3倍。HIV感染者、血液系统恶性肿瘤或实体器官癌患者、器官或干细胞移植受者以及接受糖皮质激素、化疗、生物制剂或其他免疫抑制治疗者的发病率显著高于一般人群。荟萃分析报告糖尿病、慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮（SLE）等慢性疾病也与HZ易感性增加相关。

**3.3 HZ和PHN的管理**

**3.3.1 药理学管理**

早期抗病毒治疗仍是急性HZ管理的基石。当前临床指南建议在皮疹出现后72小时内启动抗病毒治疗，但若新水疱持续出现或存在带状疱疹眼炎或神经系统受累等并发症，对较晚就诊的患者仍可能有益。主要抗病毒药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦，它们抑制病毒DNA聚合酶，从而限制病毒复制、加速病变愈合、减轻急性疼痛的严重程度和持续时间，并减少病毒脱落。抗病毒治疗不能完全预防PHN，但早期治疗可减轻急性HZ的严重程度，并可能降低特定患者长期疼痛的风险。一项包含6项随机对照试验（1211名参与者）的系统综述发现，口服阿昔洛韦或泛昔洛韦与安慰剂相比未显著降低PHN发病率。妊娠期HZ患者使用口服阿昔洛韦、外用喷昔洛韦、炉甘石或板蓝根治疗。巴西研究报告疼痛管理常包括普瑞巴林、加巴喷丁和可待因类镇痛药。急性期疼痛管理应根据疼痛严重程度个体化：轻度疼痛可用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药（NSAIDs）控制，中度至重度疼痛可能需要短期阿片类药物治疗。一项基于142216例HZ病例的研究中，58.1%接受了抗病毒治疗，阿昔洛韦占处方量的69.0%。伐昔洛韦和泛昔洛韦具有与阿昔洛韦相当的临床疗效，同时提供更简单的给药方案和改善的口服生物利用度。研究显示皮质类固醇与抗病毒治疗联合使用可在HZ发作后6个月减轻急性疼痛并改善生活质量，但不应作为单药治疗，因不能预防PHN且可能增加不良反应风险。PHN管理主要针对神经病理性疼痛。当前循证指南推荐加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药（TCAs）和外用利多卡因作为一线治疗选择。TCAs如阿米替林和去甲替林抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，从而增强下行抑制性疼痛通路。一项研究显示阿片类药物是PHN最常处方的初始治疗（21.6%），其次为加巴喷丁（15.1%）、处方NSAIDs（8.9%）和利多卡因贴片（8.3%），但仅24.6%的<65岁患者和38.5%的≥65岁患者接受了指南推荐的一线治疗。加巴喷丁和普瑞巴林通过结合电压门控钙通道的α₂δ亚基，减少神经病理性疼痛中兴奋性神经递质的释放。对于单药治疗无效的持续性疼痛，可考虑联合治疗，如加巴喷丁与去甲替林联合。其他阿片类镇痛药如曲马多、吗啡和羟考酮可作为二线或三线选择。外用疗法提供局部镇痛，同时最小化全身不良反应，尤其适用于老年患者。5%利多卡因贴片因其良好安全性被推荐为一线外用治疗，8%辣椒素贴片可用于局部难治性疼痛。

**3.3.2 PHN的非药物管理**

非药物干预是药物治疗的宝贵辅助手段，尤其适用于持续性疼痛、药物不耐受或心理社会损害的患者。荟萃分析显示针灸在减轻神经病理性疼痛和改善功能结局方面有适度益处。结构化物理治疗和个体化运动计划可改善活动能力、减少身体残疾并增强功能恢复。心理干预，特别是认知行为疗法（CBT）、放松和睡眠管理，有助于患者应对疼痛和心理健康问题。其他辅助疗法包括经皮神经电刺激（TENS）、外周神经阻滞、脊髓刺激、背根神经节刺激以及针对难治性PHN患者的介入性疼痛治疗。补充疗法如按摩疗法、声音疗法和特定草药制剂也被探索用于治疗PHN。

**3.3.3 带状疱疹疫苗接种**

疫苗接种是预防HZ及其并发症（尤其是PHN）的最有效策略。重组带状疱疹疫苗（RZV；Shingrix^?）是目前首选的疫苗，因其高有效性、持久的免疫保护和良好的安全性。一项队列研究报告总体疫苗有效性为85.5%，50-79岁成人中为86.8%，≥80岁成人中为80.3%。在ZOE-50和ZOE-70临床试验中，佐剂重组带状疱疹疫苗（Shingrix^?）在减少HZ总体负担及其对日常活动影响方面显示出>90%的有效性。一项对27个欧盟国家的调查发现，17个（63.0%）有国家HZ疫苗接种建议，但仅7个国家提供全额公共资助。大多数国家（94.1%）也建议对高风险人群接种。另一项研究报告HZ疫苗接种率相对较低：2019年1月至2022年5月期间，50岁及以上成人中，4.3%接种了一剂重组带状疱疹疫苗，9.0%完成了推荐的两剂系列接种，仅0.2%接种了单剂减毒活疫苗（Zostavax）。在印度，疫苗接种被认为是最有效的预防策略，但两种疫苗均未纳入国家免疫计划。中低收入国家（LMICs）疫苗接种的主要障碍包括公众认知有限、疫苗成本高以及缺乏国家监测数据。

**3.4 HZ和PHN的长期结局**

HZ及其最常见并发症PHN对生活质量和功能状态有显著影响。一项队列研究发现约30%的中国患者发展为PHN。无PHN的患者疼痛严重程度和生活质量评分在皮疹出现后90天显著改善并接近完全缓解，而PHN患者表现出持续性疼痛和生活质量持续受损，在180天时无显著改善。英国全国性带状疱疹生活质量（ZQOL）研究发现，59.9%的PHN患者尽管多次就诊和治疗，仍经历中度至重度疼痛。PHN与显著更差的健康相关生活质量相关，老年患者疼痛严重程度和功能损害更重，许多患者对治疗有效性不满意。睡眠、生活乐趣、一般活动、情绪、正常工作以及疼痛/不适和日常活动等生活质量维度在所有年龄组中均受影响。PHN患者最常见的问题包括焦虑或抑郁、生活乐趣、情绪和睡眠。年轻患者有同等风险发生急性HZ，但PHN在老年人中更常见，因此老年人生活质量受损更严重。常用评估工具包括带状疱疹简明疼痛量表（ZBPI）和带状疱疹影响问卷（ZIQ）。急性期疼痛由病毒复制对神经组织造成的损伤及防御机制引起。PHN特征为持续性疼痛和/或间歇性阵发性疼痛，持续≥90天。约70%患者存在痛觉超敏，被认为是PHN最痛苦和致残的方面。PHN疼痛导致患者生活质量下降，包括全身健康恶化、身体功能丧失（如疲劳、厌食、体重减轻、不活动、失眠、社交缺失、退缩和孤立）。患者还会出现功能限制，限制活动能力和日常活动参与，导致身体衰退和健康问题风险增加。一项研究显示PHN患者在行走能力方面比HZ患者受到更大干扰。63%的患者报告活动能力问题，19%的PHN患者活动能力严重受限并卧床。所有气质维度均存在显著差异，HZ患者主要表现为高涨气质，PHN患者主要表现为焦虑气质。PHN患者抑郁、循环情绪、易怒和焦虑气质评分显著更高，抑郁和焦虑更严重，生活质量更差。并发症可包括眼（如带状疱疹眼炎）、神经（如颅神经和周围神经麻痹）、内脏（如肺炎）、皮肤（如细菌性重叠感染）以及颈部和腰骶部损伤。巴西研究显示眼部和神经系统并发症发生率为5-13%，住院率为1%-8%。大多数患者需要2-3次医疗咨询、频繁专科转诊和大量工作缺勤，凸显了HZ和PHN在老年人中日益增长的临床和经济负担。此外，还存在瘫痪和中风风险增加。急性HZ患者还常见严重、普遍、致残的慢性疾病，如充血性心力衰竭（CHF）、糖尿病（DM）、心肌梗死（MI）和临床抑郁。并发症频率随年龄增加：65岁以上患者并发症数量是35岁以下人群的4倍。大多数妊娠期HZ结局良好，但报告了罕见的妊娠不良结局，包括流产、死产、早产和新生儿异常。严重母体疾病可能导致持续后果，如广泛HZ并发严重瘢痕疙瘩形成和需长期普瑞巴林治疗的PHN。

**4 讨论**

**4.1 流行病学和管理策略的主要见解**

所综述文献表明，PHN发病率随年龄增长显著增加，在80岁及以上患者中高达三分之一。HZ和PHN发病率在女性、老年人和免疫功能低下个体中持续较高，反映了年龄相关细胞介导免疫下降和潜在免疫功能障碍的影响。尽管有高效疫苗，HZ和PHN的持续负担强调需要提高成人疫苗接种覆盖率，尤其是在最高风险人群中。本综述还确定了PHN的几个显著风险因素：高龄（尤其是50岁以上）、初始HZ感染的严重程度（更强烈的急性疼痛和更严重的皮疹爆发）、前驱疼痛。虽然HZ在所有地理区域发生，但流行病学模式因人口年龄结构、医疗可及性、监测系统和疫苗接种政策而异。大多数发病率数据来自北美、欧洲、日本、韩国和澳大利亚，而许多LMICs的流行病学数据仍有限。关于儿童水痘疫苗接种对HZ流行病学影响的研究结果不一致，人口老龄化、病例识别改善、医疗利用率增加和免疫功能低下个体增多可能是HZ发病率上升的主要因素。PHN是最常见的慢性并发症，约10%-20%的HZ患者发展为PHN。住院率和死亡率在免疫功能正常的年轻成人中相对不常见，但在老年人和免疫抑制患者中显著增加。经济负担包括直接医疗成本和间接成本。Zostavax^?在老年人中有效性适中且保护随时间下降，而重组带状疱疹疫苗（RZV）在免疫正常老年人中对HZ和PHN的有效性超过90%，且保护持续多年。早期干预（72小时内抗病毒治疗）是降低PHN风险的关键组成部分。急性期积极疼痛控制与PHN发展风险降低相关。Shingrix^?在减少老年人HZ发病率方面有效，包括患有慢性疾病和特定免疫功能低下人群。多学科方法管理PHN很重要，包括加巴喷丁类药物、TCAs、外用利多卡因，以及非药物干预如物理治疗、CBT和介入性疼痛管理。针灸对PHN有益，但需要更大规模高质量随机对照试验。草药补充剂对肝性疼痛有效，但证据有限。

**4.2 管理和预防的最佳实践**

**4.2.1 临床医生的循证建议和指南**

多个专业组织制定了PHN管理的循证临床实践指南，包括国际疼痛研究协会神经病理性疼痛特别兴趣小组（NeuPSIG）、英国国家健康与临床优化研究所（NICE）、欧洲神经病学学会联合会（EFNS）、加拿大疼痛学会（CPS）以及南非和中东专家小组。这些指南推荐以患者为中心、逐步进行神经病理性疼痛管理，强调个体化治疗、定期监测和针对严重或难治性病例的专科转诊。一线治疗包括阿米替林、度洛西汀、加巴喷丁和普瑞巴林，根据疗效和耐受性调整治疗。短期曲马多或外用辣椒素可用于特定患者，而卡马西平仍是三叉神经痛的首选一线治疗。长期阿片类药物使用不被鼓励，除非有专科医生建议。2015年NeuPSIG修订指南推荐一线治疗包括加巴喷丁、普瑞巴林、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）如度洛西汀和文拉法辛，以及TCAs。NICE指南推荐非专科环境下的以患者为中心方法，一线药物包括阿米替林、度洛西汀、加巴喷丁和普瑞巴林。EFNS指南推荐加巴喷丁、普瑞巴林或TCA作为一线治疗，对于老年患者，外用利多卡因可作为一线选择。高浓度辣椒素贴片对PHN疼痛有中等疗效，但常伴有短暂局部灼热和红斑。利多卡因贴片有显著益处且全身毒性最小。CPS更新指南（2014）建议加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、文拉法辛和TCAs作为一线治疗，二线包括曲马多、强阿片类药物和利多卡因乳膏或贴片，大麻素可作为三线选择。南非专家小组（2013）确定普瑞巴林、加巴喷丁或阿米替林为一线治疗，二线为不同类别一线药物的联合，阿片类药物（从曲马多开始）为三线。中东专家小组（2010）指南推荐普瑞巴林、加巴喷丁和外用利多卡因（特别针对伴有痛觉超敏的局灶性PHN）作为一线治疗，SNRIs和阿片类药物（包括曲马多）为二线。

总体而言，药理学管理应根据患者年龄、疼痛严重程度、合并症、药物耐受性和治疗反应进行个体化。多模式方法结合药物和非药物干预通常能最大程度改善疼痛控制、功能状态和健康相关生活质量。