《Journal of Environmental Sciences》：Mitochondrial calcium efflux drives ferroptosis via the CaMKII/HIF-1α/TFRC axis in cadmium-induced proximal tubular injury
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•镉 (Cd) 暴露触发肾小管细胞铁死亡。•TFRC 上调通过促进铁流入驱动镉诱导的铁死亡。•HIF?1α 直接结合 TFRC 启动子以反式激活其表达。•mPTP 介导的钙外流激活 CaMKII/HIF?1α/TFRC 轴。引言镉 (Cd) 作为一种有毒重金属，因其不可生物降
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镉 (Cd) 暴露触发肾小管细胞铁死亡。
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TFRC 上调通过促进铁流入驱动镉诱导的铁死亡。
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HIF?1α 直接结合 TFRC 启动子以反式激活其表达。
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mPTP 介导的钙外流激活 CaMKII/HIF?1α/TFRC 轴。
引言
镉 (Cd) 作为一种有毒重金属，因其不可生物降解性和长生物半衰期 (10-30 年) (Marini et al., 2023; Yan and Allen, 2021) 已成为公共卫生风险。它主要通过工业排放和农业操作等多种人为途径在环境中积累，对动物和人类健康构成重大威胁 (Sivakoff et al., 2024; Wen et al., 2022)。一旦释放，它通过食物链生物积累，在生物体内逐渐积聚，导致多个器官受损 (Noor et al., 2022)。现有证据表明，镉暴露会导致不同物种出现肾功能不全、动脉粥样硬化、肝硬化和男性生殖功能障碍 (Huang et al., 2024; Tang et al., 2025; Wang et al., 2025; Zhang et al., 2023)。肾脏既是 Cd 排泄的主要途径，也是其主要储存库，约 40% 全身吸收的 Cd 滞留在肾组织中 (Guo et al., 2024; Wang et al., 2024)。然而，Cd 诱导肾损伤的确切机制尚未完全阐明，有待进一步研究。
越来越多的证据表明，Cd 诱导的肾毒性涉及多种致病过程的复杂相互作用，如凋亡、自噬、坏死性凋亡和内质网应激 (Gong et al., 2023b; Lian et al., 2025; Ma et al., 2023; Saleem et al., 2025)。除了这些既定机制外，铁死亡最近成为另一个关键因素。铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式 (Zhuge et al., 2025)。其核心机制涉及铁稳态破坏或谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 失活，导致细胞内抗氧化防御受损和脂质过氧化物积累 (Li et al., 2024a)。铁死亡与多种病理状况密切相关，包括睾丸发育异常、生精功能障碍、呼吸道炎症和阿尔茨海默病 (Cao et al., 2025; Fratta Pasini et al., 2021; Zhu et al., 2023)。与肾损伤更直接相关的是，越来越多的证据表明铁死亡参与各种形式的肾毒性 (Shi et al., 2023; Zhu et al., 2024)。例如，在顺铂诱导的急性肾损伤 (AKI) 中，WW 结构域结合蛋白 2 的激活通过抑制伴侣介导的自噬依赖性溶酶体降解来稳定 GPX4，从而抑制脂质过氧化驱动的铁死亡并减轻肾小管损伤 (Deng et al., 2023)。同样，能量应激可以通过激活 AMP 激活的蛋白激酶 (AMPK) 信号通路来抑制多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 的生物合成，从而阻断铁死亡并减轻缺血再灌注诱导的 AKI (Lee et al., 2020)。我们的研究小组最近发现，由不稳定铁池增加和线粒体功能障碍驱动的铁死亡是 Cd 诱导肾毒性的主要机制 (Lv et al., 2024)。为此，破译铁死亡的上游调节因子，特别是那些调控铁代谢的因子，对于理解 Cd 诱导的肾毒性至关重要。
铁代谢失调构成铁死亡的关键机制，其中不稳定铁池 (LIP) 中的亚铁离子 (Fe2?) 通过芬顿反应 (Fenton reaction) 产生高毒性的羟基自由基 (OH) (Wei et al., 2023)。这些自由基攻击膜相关 PUFAs，引发脂质过氧化链反应，驱动氧化性细胞损伤。在此过程中，转铁蛋白受体 1 (TFRC) 通过介导转铁蛋白结合铁的细胞内吞来协调铁稳态，从而成为细胞铁平衡的核心调节因子 (Li et al., 2024b)。先前的研究表明，TFRC 下调通过抑制铁死亡减轻各种疾病 (Wang et al., 2023b; Zhao et al., 2023)，表明 TFRC 在 Cd 诱导的肾毒性中可能具有调节作用。低氧诱导因子 -1α (HIF-1α) 是一种重要的核转录因子，通过转录调控铁死亡相关基因与铁死亡发生复杂的相互作用。Lu 等人证明，HIF-1α 通过上调溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11) 表达以增强谷胱甘肽 (GSH) 生物合成来抑制铁死亡 (Lu et al., 2024)。矛盾的是，在人类视网膜色素上皮细胞中，升高的 HIF-1α 激活其下游靶标血红素氧合酶 -1 (HO-1)，加剧脂质过氧化并最终触发铁死亡 (Yang et al., 2025c)。因此，这些发现突显了 HIF-1α/TFRC 轴在 Cd 触发的铁死亡中的潜在作用。鉴于 Cd 诱导的线粒体功能障碍和 Ca2?稳态破坏 (Lian et al., 2025)，以及 Ca2?信号调节 HIF-1α 和铁代谢的能力，我们提出 Ca2?失调作为上游触发因素，将线粒体损伤与 Cd 诱导铁死亡中的 HIF-1α/TFRC 轴联系起来。
钙离子 (Ca2?) 充当关键的细胞内第二信使，协调包括关键细胞存活途径在内的多种生理过程 (Lin et al., 2024)。这些信号的关键转导因子是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII)，这是一种由 Ca2?/钙调蛋白复合物激活的普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，已参与调节细胞命运，包括最近表征的铁死亡过程 (Yang et al., 2025a)。为验证这一假设，本研究旨在阐明线粒体相关铁死亡在 Cd 诱导的肾毒性中的作用，并确定 Ca2?失调是否通过 HIF-1α/TFRC 轴驱动铁死亡，从而识别新的治疗靶点并为减轻 Cd 触发的肾毒性提供理论基础。
章节摘要
试剂与抗体
所有试剂和抗体均为市售。氯化镉 (CdCl2, C116342) 购自阿拉丁 (上海，中国)。肌酐检测试剂盒 (C011-2-1) 和尿素检测试剂盒 (C013-2-1) 购自南京建成生物工程研究所 (南京，中国)。DMEM (高糖，PM150210) 购自普赛拉 (武汉，中国)。Lipofectamine? 3000 转染试剂 (L3000015) 和针对 TFRC 的 siRNA 购自 Sigma-Aldrich (圣路易斯，密苏里州，美国)。PX478 (HY-10231)
铁死亡参与镉诱导的大鼠急性肾损伤
为探究镉 (Cd) 在大鼠肾脏中的毒性机制，建立了一周连续 Cd 暴露的镉诱导急性肾损伤 (AKI) 大鼠模型 (图 1a)。对 Cd 暴露大鼠的 H&E 染色肾切片进行组织病理学检查，显示肾小管上皮细胞严重受损，特征为空泡化、显著的小管扩张和广泛的上皮细胞脱落 (图 1b)。与这些结构改变一致，肾
讨论
肾脏是镉 (Cd) 毒性的主要靶标，镉是一种普遍存在的环境重金属，以其持久性和生物积累性而闻名。越来越多的证据，包括我们小组最近的工作，已确定铁死亡是驱动 Cd 诱导的肾小管上皮细胞损伤的关键机制 (Guo et al., 2024; Lv et al., 2024; Zhao et al., 2021)。扩展这些发现，本研究揭示了 Cd 靶向 HIF-1α?TFRC 轴诱导肾小管
结论
总之，本研究表明 Cd 暴露通过铁死亡诱导 AKI，由细胞内铁过载和随后的脂质过氧化驱动。机制上，Cd 诱导线粒体钙外流，激活 CaMKII 并随后激活 HIF?1α?TFRC 轴以引发铁死亡。本研究的局限性在于尚未解决连接 CaMKII 与 HIF-1α 激活的分子通路，需要在 Cd 诱导的
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。
CRediT 作者贡献声明
Caiyu Lian: 撰写 – 初稿，项目执行，方法学，调查。Mingcheng Sun: 撰写 – 初稿，方法学，调查，数据整理。Yue Li: 可视化，方法学，调查。Lin Wang: 撰写 – 审查与编辑，监督，项目执行，资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。
致谢
这项工作得到了 国家自然科学基金 (编号：32503123 和 32573442) 和 山东省自然科学基金 (编号：ZR2025QC269) 的支持。
Caiyu Lian|Mingcheng Sun|Yue Li|Lin Wang
