《Health Science Reports》：Oncometabolites in Cancer Metabolism: Mechanistic Insights and Biomarker Potential- A Narrative Review
背景与目的：癌细胞通过在 hostile 肿瘤微环境中发生适应性改变，经历广泛的代谢重编程以实现增殖。部分代谢酶发生致癌突变会导致一类被称为致癌代谢物（oncometabolites）的代谢中间产物生成。越来越多的证据强调，2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2-HG）、延胡索酸（fumarate）和琥珀酸（succinate）等致癌代谢物可通过表观遗传重塑、氧化还原平衡改变及细胞信号传导中断驱动肿瘤发生。这些代谢物通常因异柠檬酸脱氢酶1/2（Isocitrate Dehydrogenase 1/2, IDH1/2）、琥珀酸脱氢酶（Succinate Dehydrogenase, SDH）和延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）等关键代谢酶突变而积累，作为α-酮戊二酸依赖性双加氧酶（α-ketoglutarate–dependent dioxygenases）的竞争性抑制剂，影响DNA和组蛋白去甲基化过程。本综述系统整合了致癌代谢物的起源、生化功能及致癌机制，重点阐述其通过液体活检和代谢组学分析作为诊断与预后生物标志物的潜在应用价值。
方法：研究人员检索了PubMed和Google Scholar数据库中截至2025年发表的文献，聚焦致癌代谢物的致癌作用、分子机制、生物标志物潜力及治疗靶点开发相关内容。
结果：突变型IDH酶产生(R)?2-HG，而SDH或FH活性缺失会导致琥珀酸和延胡索酸积累。这些致癌代谢物抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶——包括十号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物（Ten-eleven translocation, TET）和含Jumonji C结构域（JmjC）蛋白家族及脯氨酰羟化酶，进而导致DNA/组蛋白高甲基化、假性缺氧、氧化还原稳态改变及蛋白琥珀酰化。在临床检测层面，2-HG及其他代谢特征可通过磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy）和基于质谱的代谢组学技术检测，代谢组学分析在疾病诊断、预后评估及疗效监测中展现出应用前景。目前开发中的治疗策略聚焦于直接酶抑制、代谢调控及与免疫治疗的联合应用，但肿瘤异质性和检测灵敏度不足仍是主要障碍。
结论：综上，本综述阐明了致癌代谢物与癌症生物学的内在关联，及其对未来精准肿瘤学的潜在影响。
1 引言
癌症细胞为实现不受控增殖、适应 hostile 肿瘤微环境及逃逸细胞死亡，会发生深刻的代谢重编程。这一代谢转变最早且最典型的特征是瓦博格效应（Warburg effect），即即使在氧供充足条件下，癌细胞仍优先利用糖酵解而非氧化磷酸化供能。尽管糖酵解的ATP生成效率较低，但可产生快速生物合成所需的关键代谢中间产物，同时乳酸积累导致的肿瘤微环境酸化可促进肿瘤进展和免疫逃逸。除糖酵解外，谷氨酰胺分解（glutaminolysis）在维持三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环、核苷酸生物合成及氧化还原稳态中发挥核心作用，谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, α-KG）为肿瘤细胞提供了代谢灵活性，使其能在营养应激下存活并产生治疗抵抗。同时，脂质代谢的广泛重编程参与调控细胞信号传导、氧化还原平衡及肿瘤进展，糖酵解、谷氨酰胺分解和脂质代谢等相互交织的代谢通路共同支持快速增殖，并促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。
代谢失调的关键后果是特定代谢物的积累，即致癌代谢物，包括延胡索酸、琥珀酸和(R)?2-羟基戊二酸（2-HG），这些代谢物主要源于延胡索酸水合酶（FH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）等关键代谢酶的突变。致癌代谢物通过抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，干扰DNA和组蛋白去甲基化过程，改变基因表达并诱导假性缺氧状态，发挥致癌效应。除细胞内作用外，这些代谢物还通过调控血管生成、免疫细胞浸润和DNA损伤反应主动重塑肿瘤微环境，最终促进肿瘤进展。尽管大量证据支持其致癌作用，但致癌代谢物是肿瘤发生的原发驱动因素还是广泛代谢改变的继发结果，目前仍存在争议。
表观遗传重编程是代谢改变影响癌症进展的另一关键层面，DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA甲基化（如m6A）等修饰通过调控基因表达促进肿瘤生长和免疫逃逸，可抑制抑癌基因并增强PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子的表达。组蛋白修饰（如H3K18乙酰化）与RNA甲基化通路的交互作用可调控PD-L1表达，促进免疫逃逸；而趋化因子的表观遗传沉默会限制T细胞浸润，进一步强化免疫抑制性肿瘤微环境。靶向DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶等表观遗传改变的治疗策略，在联合免疫治疗时显示出恢复免疫应答的潜力。
新兴证据表明，致癌代谢物不仅是孤立的代谢副产物，更是连接代谢、缺氧和免疫信号网络的整合调控因子，通过调控缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors, HIFs）、表观遗传酶和免疫细胞编程，参与形成超越癌症范畴的慢性免疫代谢状态。从转化医学角度看，致癌代谢物在生物体液中的可检测性使其成为有前景的诊断和预后生物标志物，尤其适合通过循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、外泌体和代谢物分析等液体活检策略实现无创检测。基于代谢物的特征谱可区分良恶性病变，并用于疗效监测与疾病进展评估。
近年研究拓展了致癌代谢物的经典角色，其不仅是细胞内代谢中间产物，更是可动态与癌细胞、免疫细胞、基质细胞、内皮细胞及远端器官相互作用的信号分子，可协调系统性免疫代谢应答。肿瘤来源外泌体作为代谢信号和致癌代谢物的重要载体，介导细胞间通讯，支持血管生成、免疫抑制和转移灶形成。此外，致癌代谢物信号失调不仅存在于癌症，还通过相似的缺氧调控和免疫通路参与组织纤维化、代谢综合征、心血管疾病和慢性炎症性疾病的发生。因此，致癌代谢物应被视为系统性免疫代谢稳态的关键介质，为多种疾病背景下的生物标志物发现和治疗干预提供新机遇。本综述旨在整合致癌代谢物在癌症生物学中的代谢、表观遗传和免疫学维度研究，强调其转化医学价值，通过梳理现有证据、明确研究空白，为理解致癌代谢物驱动的癌症代谢及靶向治疗提供统一框架。
2 方法学
本叙述性综述采用系统性文献检索策略，以确保全面覆盖致癌代谢物与癌症代谢相关研究。检索数据库包括PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar，检索关键词涵盖“致癌代谢物”“2-羟基戊二酸”“琥珀酸”“延胡索酸”“IDH突变”“SDH突变”“FH突变”“癌症代谢”“表观遗传调控”“肿瘤微环境”“液体活检”“代谢组学生物标志物”。纳入研究的时间范围为2000年至2025年，重点聚焦近5至7年的新进展，纳入标准为同行评议的研究论文与综述、IDH/SDH/FH突变相关研究、代谢与免疫调控或表观遗传关联研究、治疗意义或临床生物标志物相关研究；排除非英语发表研究、无完整研究的会议摘要及临床意义较低的基础研究。研究人员对纳入文献进行批判性分析，以揭示致癌代谢物领域的机制发现及未来研究方向。
3 致癌代谢物概述
致癌代谢物是一类因基因突变和代谢失调在癌细胞中异常积累的特异性代谢物，其中研究最充分的包括延胡索酸、琥珀酸和(2R)-羟基戊二酸（2-HG），主要源于关键代谢酶突变，不仅作为代谢副产物存在，更是肿瘤发生的主动调控因子。与正常代谢物不同，这些分子可干扰细胞调控系统，尤其是通过抑制表观遗传调控相关酶，重塑基因表达程序并破坏细胞稳态，同时参与肿瘤微环境重塑，促进新生血管生成和免疫逃逸。
机制层面，致癌代谢物与致癌信号网络紧密整合，其积累影响PI3K/AKT/mTOR、Ras/MAPK、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）和JAK/STAT等主要癌症相关通路，将代谢改变与细胞增殖、存活及免疫调控联系起来。例如，PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活不仅增强合成代谢生长，还通过染色质重塑和DNA甲基化改变参与表观遗传重编程；Ras/MAPK通路失调驱动不受控增殖和转移，Wnt/β-catenin和JAK/STAT信号则进一步整合癌症进展中的代谢与免疫调控过程，表明致癌代谢物是在 broader 信号网络中发挥作用，而非孤立的分子实体。
致癌代谢物的核心特征之一是诱导表观遗传重编程，癌症相关表观遗传改变（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑）深受代谢状态影响。例如，2-HG积累抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致DNA和组蛋白甲基化模式广泛改变，促进致癌转化。BCOR/BCORL1突变和MYC驱动的转录程序通过改变染色质可及性和基因表达谱进一步强化这种表观遗传-代谢偶联，非编码RNA和生长因子信号（如TGF-β和EGF）也参与这一重编程过程，表明代谢与表观遗传过程在维持肿瘤发生中深度交织。
除信号与表观遗传调控外，致癌代谢物在作为癌症标志的代谢重编程中发挥核心作用。2-HG、琥珀酸和延胡索酸分别源于IDH、SDH和FH突变，可破坏正常抑制肿瘤发生的调控通路。同时，S-腺苷甲硫氨酸、乳酸、谷氨酰胺和胆碱等其他代谢物因酶过表达而升高，支持快速增殖细胞的生物合成需求、氧化还原平衡和膜结构形成，这些代谢转变共同维持瓦博格效应、缺氧适应和肿瘤微环境重塑等标志性过程。
致癌代谢物的分布和影响具有肿瘤类型特异性，例如2-HG积累与胶质瘤和急性髓系白血病密切相关，而琥珀酸和延胡索酸则与副神经节瘤、胃肠道间质瘤及遗传性平滑肌瘤病伴肾细胞癌相关，但这些关联并非绝对，会受肿瘤异质性和实验背景影响。机制上，这些代谢物通过抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶、稳定缺氧诱导因子，形成支持肿瘤存活和进展的假性缺氧状态。
系统层面，致癌代谢物是代谢、缺氧和免疫程序的整合调控因子，通过影响氧感知、营养可用性和免疫细胞行为，在肿瘤微环境中诱导长期免疫编程，而非仅产生短暂信号效应，包括调控巨噬细胞极化、抑制抗肿瘤免疫及建立促肿瘤发生的微环境，支持慢性疾病进展。这种整合与新兴研究中致癌代谢物属于 broader 免疫代谢网络的观点一致。
尽管研究已取得显著进展，目前对致癌代谢物的认知仍存在局限：尚不清楚其是肿瘤发生的原发驱动因素还是代谢失调的继发结果；多数研究依赖体外模型，无法完全模拟体内肿瘤-宿主交互的复杂性；不同疾病和生理状态下代谢物的重叠也挑战了其作为生物标志物的特异性。解决这些空白对将致癌代谢物生物学转化为临床有效的诊断和治疗策略至关重要。
4 致癌代谢物在癌症代谢中的作用
IDH、SDH和FH等代谢酶突变导致2-羟基戊二酸、琥珀酸和延胡索酸等致癌代谢物积累，是肿瘤形成的关键环节。致癌代谢物通过表观遗传调控、缺氧信号、免疫调节和代谢修饰影响癌症细胞代谢，其核心机制是抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致DNA和组蛋白高甲基化，促进细胞恶性转化。同时，致癌代谢物是调控细胞内代谢过程和肿瘤微环境的关键介质，可改变肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）表型，抑制抗肿瘤免疫应答，增强癌细胞在应激代谢条件下的代谢灵活性。
癌症细胞的典型代谢特征是瓦博格效应，即无论氧供是否充足均优先利用糖酵解供能。尽管糖酵解占主导，TCA循环仍保持活性，参与维持氧化还原平衡和合成代谢。谷氨酰胺分解产生的α-酮戊二酸可通过TCA循环供能并参与核苷酸合成，葡萄糖缺乏时，柠檬酸可作为乙酰辅酶A和脂质的合成前体。抑癌基因p53和原癌基因MYC在调控癌细胞代谢灵活性中发挥重要作用。
FH、SDH和IDH突变导致的致癌代谢物积累会引起癌细胞表观基因组广泛改变，双加氧酶活性受抑引发表观基因组紊乱。例如，2-HG积累抑制TET酶，导致DNA高甲基化、基因沉默和癌症进展；延胡索酸和琥珀酸积累则抑制KDM2B和KDM4等组蛋白去甲基化酶，导致染色质高甲基化，干扰DNA修复和细胞分化。但正常细胞中也存在相似的代谢模式，增加了寻找特异性癌症标志物的难度。
致癌代谢物还通过改变癌细胞氧化还原平衡影响肿瘤发生。高水平活性氧（reactive oxygen species, ROS）导致氧化应激，损伤蛋白质、脂质和DNA，促进基因组不稳定性。致癌代谢物积累会扰乱氧化还原平衡和α-酮戊二酸依赖性双加氧酶功能，抑制脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylases, PHDs），稳定HIF-1α，激活血管生成、糖酵解和细胞存活通路，形成促进肿瘤生长的假性缺氧微环境。这种HIF-1α稳定作用帮助癌细胞适应氧浓度变化，支持转移和免疫逃逸所需的糖酵解过程。致癌代谢物诱导的氧化应激还影响免疫系统功能，例如ROS水平升高可激活TAMs中的Mst-Nrf2存活和增殖通路，增强免疫细胞存活。
靶向HIF-1α等癌症相关通路是阻止癌症进展的有效策略。AMPK和mTOR等代谢通路在致癌代谢物功能中发挥重要作用：mTOR激活促进细胞增殖和代谢，抑制则导致代谢失调；双抑制PI3K/AKT/mTOR通路可改善免疫应答并缩小肿瘤负荷。此外，致癌代谢物诱导肿瘤微环境形成免疫抑制状态，调控T细胞功能和TAMs向促肿瘤表型极化，同时调节性T细胞活性升高和抗肿瘤免疫减弱，进一步促进癌细胞免疫逃逸。综上，致癌代谢物通过稳定HIF-1α、抑制双加氧酶及调控AMPK和mTOR信号，共同形成假性缺氧和免疫抑制的微环境。
5 致癌代谢物作为潜在生物标志物
液体活检通过检测血液、尿液和脑脊液等体液中的肿瘤来源成分，为癌症诊断和监测提供了非侵入性替代方案，致癌代谢物作为癌症代谢的特征产物，是液体活检的理想生物标志物。液体活检无需侵入性操作，可实时反映肿瘤行为和基因突变状态，提供疾病全貌。致癌代谢物可在体液中检测，非常适合非侵入性癌症筛查，其分析可实现早期癌症检测、疾病进展追踪和疗效评估，且可通过多次采样实现肿瘤生长的连续监测。
致癌代谢物诊断应用的临床考量是特异性和灵敏度：特异性指正确识别非患病者的能力，灵敏度指正确识别患病者的能力。液体活检技术的发展（如下一代测序）提高了生物液体中低频突变和致癌代谢物的扩增检测灵敏度，但针对不同癌症类型和分期实现高灵敏度和特异性仍具挑战。非肿瘤性疾病、生活方式和饮食导致的致癌代谢物组成异质性会影响检测特异性，因此需进一步研究和标准化以提高致癌代谢物诊断的临床可靠性和准确性。
致癌代谢物在癌细胞中异常积累，与肿瘤侵袭性和患者预后密切相关。延胡索酸、琥珀酸、2-羟基戊二酸和4-吡啶酮-3-羧酰胺-1-β-D-核糖核苷（4PYR）等代谢物水平升高与肾细胞癌等肿瘤的侵袭性增强、转移风险升高及生存率降低相关。这些分子通过扰乱表观遗传调控机制、抑制DNA修复、营造利于癌细胞存活和免疫逃逸的肿瘤微环境促进肿瘤生长，例如血浆4PYR高水平与透明细胞肾细胞癌的肿瘤大小、疾病分期、死亡风险和复发风险升高相关，致癌代谢物还通过诱导新生血管生成和免疫细胞浸润支持肿瘤进展。基于这些密切关联，研究人员正探索将致癌代谢物水平作为预测疾病进程和指导治疗的生物标志物，以优化患者选择和改善预后。
在部分癌症中，D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）等致癌代谢物水平可作为靶向治疗应答的监测指标。IDH突变型肿瘤（包括胶质瘤和急性髓系白血病）中D-2-HG积累不仅是致癌驱动因素，更是可检测的疾病存在和治疗效应的标志物。针对IDH突变的靶向药物（如IDH1抑制剂艾伏尼布ivosidenib和IDH2抑制剂恩西地平enasidenib）已被证实，治疗后D-2-HG水平下降与临床应答相关。通过组织 or 血液检测致癌代谢物水平，可实时、无创地直接评估疗效，检测微小残留病或复发，并调整治疗方案。此外，SDH和FH突变相关的延胡索酸和琥珀酸也在多种癌症中作为候选生物标志物和治疗靶点被探索。将致癌代谢物检测整合到临床实践中，可推动精准医疗发展，更早识别靶向治疗（如IDH抑制剂）的应答人群。
代谢组学分析中，质谱（mass spectrometry, MS）和核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）是最优的分析技术，各有优势：MS与液相或气相色谱联用时灵敏度高、代谢物覆盖度好；NMR则在定量、重复性和样品制备简便性上更具优势，但仅能检测丰度较高的代谢物。结合NMR和MS可提升代谢物检测、注释和通路覆盖的全面性，提高代谢物鉴定的可信度，这对分析血液或组织等成分复杂、代谢物动态范围宽的生物样本尤为重要。代谢组学利用这些技术量化小分子随生理或疾病状态的变化，以识别治疗靶点、疾病生物标志物和阐明疾病机制。多组学整合（结合代谢组学、基因组学、蛋白质组学等）可进一步关联代谢改变与基因、蛋白水平变化，助力生物标志物发现和疾病机制解析，而化学计量学和多元统计学等高级数据分析技术可从海量数据中提取有效生物标志物。总体而言，MS与NMR联用结合其他组学数据，可加速稳定生物标志物的识别，深化对复杂生物系统的理解。
6 挑战与局限性
琥珀酸、延胡索酸和2-羟基戊酸等低丰度致癌代谢物因结构相似、代谢背景复杂及生物样本中浓度低，难以检测和定量。尽管液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）等分析技术的特异性和灵敏度不断提升，但基质效应、样品制备过程中的代谢物降解、以及福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE）组织等珍贵或存档样本的校准和验证难题仍普遍存在。此外，样品制备、代谢物鉴定和数据报告缺乏标准化方案，导致研究结果异质性高，难以进行比较或开展有意义的荟萃分析，阻碍了有效致癌代谢物生物标志物的验证和识别，影响其在癌症诊断和监测中的应用。为推动临床转化，该领域需建立标准化的代谢组学分析流程，包括统一的样品制备、分析方法和报告框架，以提升数据可交换性和荟萃分析可行性，加速癌症相关代谢改变的发现。
肿瘤异质性和代谢可塑性是癌症生物学的重大挑战，肿瘤由具有不同代谢特征、可响应不同微环境的细胞群组成，这种异质性源于肿瘤微环境的营养水平、氧张力、免疫及基质细胞接触、癌细胞遗传异质性等多种因素。肿瘤微环境通过调控癌细胞和免疫细胞的代谢活动，深刻影响致癌代谢物的动态平衡，例如癌细胞可通过营养竞争抑制免疫细胞功能，诱导免疫抑制并改变代谢物生成；肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞等免疫细胞的代谢重编程也会促进肿瘤生长，进一步抑制抗肿瘤免疫。此外，肿瘤微环境的缺氧、酸性和低营养状态会诱导癌细胞和免疫细胞代谢改变，促进肿瘤进展和耐药。这些交互作用导致致癌代谢物的水平和活性并非静态，而是随肿瘤细胞和宿主免疫应答的细胞微环境动态波动。这种代谢异质性和可塑性也可被利用以靶向特定肿瘤脆弱亚群或微环境状态，实现治疗获益。
代谢组学诊断技术的监管审批和临床应用还面临诊断试剂盒开发成本高、分析验证要求严格等技术障碍。许多代谢组学发现的潜在生物标志物因缺乏充分的预分析方案和长期、昂贵的临床验证试验，无法进入开发阶段。现有伴随诊断法规虽旨在保障患者安全，但无意中增加了新型检测产品的开发难度和成本，阻碍了创新。此外，代谢物生物标志物的开发成本高昂，在资源匮乏地区的应用可及性受限。综上，尽管代谢组学可推动精准医疗发展，但监管和经济层面的挑战显著延缓了其临床转化进程。
6.1 致癌代谢物信号的系统层面视角
传统观点认为致癌代谢物是诱导假性缺氧和表观遗传不稳定的细胞内代谢物，仅促进肿瘤生长。但越来越多的证据表明，其还可作为信号分子协调免疫调控、代谢适应和细胞间通讯，是系统性免疫代谢网络而非仅局限于肿瘤内的核心调控因子。其核心机制之一是延胡索酸和琥珀酸诱导的HIF-1α稳定，将代谢重编程与免疫调控联系起来：持续激活的HIF-1α不仅诱导血管生成和糖酵解，还影响T细胞功能、树突状细胞成熟和巨噬细胞极化，形成免疫抑制性肿瘤微环境，促进肿瘤进展和治疗抵抗。
除细胞内信号传导外，肿瘤来源外泌体可将代谢物和调控分子转移至基质细胞、内皮细胞和免疫细胞，促进血管生成、免疫逃逸和转移前微环境形成，表明致癌代谢物是肿瘤微环境内外细胞间通讯的主动参与者。重要的是，相似的代谢通路也参与组织纤维化、代谢性疾病、心血管疾病和慢性炎症的发生，提示致癌代谢物驱动的免疫代谢重编程并非癌症特有，而是多种病理状态下的保守机制。但目前致癌代谢物的系统性效应仍未完全明确，需进一步研究阐明其在器官间通讯和疾病进展中的作用。
系统层面的研究视角将致癌代谢物从代谢副产物重新定义为连接代谢、缺氧、表观遗传重塑、免疫应答和细胞间通讯的核心调控因子，这一框架不仅深化了对癌症生物学的机制理解，也为基于代谢的生物标志物开发和精准治疗策略提供了新方向。
7 未来方向
尽管致癌代谢物在癌症中的研究已取得显著进展，仍存在诸多待解问题。需进一步发现新型致癌代谢物，并深入研究其在肿瘤生长、转移和治疗抵抗中的作用。尤其值得关注的是可调控蛋白修饰、重塑表观遗传并引导免疫细胞的表观代谢物（epimetabolites），其在免疫逃逸和肿瘤生长中的作用尚未明确。区分真正具有驱动作用的致癌代谢物与继发性代谢物是棘手的分析难题，需依赖先进的代谢组学方法。
未来研究的重点是从系统层面整合代谢、缺氧条件、表观遗传回路和免疫信号，明确致癌代谢物如何影响肿瘤微环境内外的T细胞功能、巨噬细胞极化、基质改变和外泌体通讯。跨疾病研究可揭示共有的免疫代谢通路，结合致癌代谢物信号与慢性炎症、心脏病和代谢综合征的关联，拓展治疗应用范围。
临床转化依赖于技术突破：将单细胞代谢组学、空间代谢组学与转录组学、蛋白质组学和人工智能驱动的多组学分析结合，可发现可靠的生物标志物，解析代谢异质性，优化患者分层。此外，代谢药物与免疫治疗、表观遗传药物和纳米药物的联合应用可能优于单一疗法，提供更快速、个体化的治疗方案。
为有效转化致癌代谢物研究成果，需建立标准化的生物标志物验证和持续代谢监测流程，并开展评估诊断、预后和治疗影响的创新性临床试验。这些整合策略将提升致癌代谢物研究在多种疾病中的实用价值，加速精准肿瘤学的临床落地。
8 结论
2-羟基戊二酸、琥珀酸和延胡索酸等致癌代谢物通过抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，诱导表观遗传失调、假性缺氧和免疫逃逸，是癌症发病的关键驱动因素。液体活检对其水平的定量检测表明，其作为无创诊断、预后评估和疗效监测生物标志物具有巨大潜力。但本综述也指出，临床转化前仍需解决关键局限：新型致癌代谢物的表征不足、肿瘤异质性和代谢可塑性影响生物标志物稳定性、对其免疫调节作用的认知有限，以及灵敏检测的技术挑战、标准化方案缺失和大规模临床验证需求等障碍。后续研究应聚焦单细胞代谢组学、人工智能驱动的生物标志物发现和致癌代谢物联合免疫治疗等方向。克服上述局限将推动致癌代谢物相关方法整合到精准肿瘤学中，将其潜力转化为临床实践。
总体而言，致癌代谢物不应仅被视为代谢副产物，更是整合代谢、缺氧、免疫应答、表观遗传重塑和细胞间通讯的系统性调控因子。这一系统层面的视角不仅拓展了精准医疗在癌症中的应用，也为多种疾病背景下的精准诊疗提供了新思路。
