综述：肉桂中的肉桂醛作为一种食物源性生物活性物质：植物化学、抗癌机制、生物利用度、纳米制剂和安全性

《Food Frontiers》：Cinnamaldehyde From Cinnamon as a Food-Derived Bioactive: Phytochemistry, Anticancer Mechanisms, Bioavailability, Nanoformulation and Safety

　　

肉桂醛（CA）是一种源自肉桂属（Cinnamomum species）的生物活性化合物，因其潜在的抗癌特性而受到关注。临床前证据表明，CA通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括诱导凋亡、调节氧化还原稳态、抑制细胞增殖以及破坏关键信号通路如PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK。其对癌细胞的选择性细胞毒性，同时正常细胞影响极小，进一步支持了其治疗相关性。本综述评估了当前关于CA抗癌活性的证据，重点关注其分子机制、构效关系、半合成衍生物以及组合治疗的潜力。研究人员审查了相关的实验和临床前研究，以评估CA在多种癌症类型中的疗效、其药代动力学限制以及改善递送策略（包括纳米颗粒和脂质体制剂）。研究结果表明，CA影响癌症的多个标志性特征，包括凋亡抵抗、持续增殖和转移。当CA与标准化疗药物或其他天然化合物联合使用时，已报道其抗癌活性增强。纳米技术方法在克服CA低生物利用度和快速代谢方面显示出潜力。CA作为一种多靶点、低毒性的化合物，适合用于癌症辅助治疗。需要进一步的研究，特别是通过临床试验和先进的递送系统，以确认其疗效并支持临床应用。

**1 引言**
癌症是全球主要的健康挑战，尽管手术、放疗、化疗和免疫疗法等传统治疗取得进展，但耐药性、严重副作用和复发等局限性促使需要开发新型抗癌药物。天然产物，包括肉桂中的主要活性成分肉桂醛（CA），在临床前和临床环境中显示出抗癌潜力。CA是一种苯丙烷类化合物，具有抗菌、抗炎和抗氧化特性，并可通过调节关键分子靶点抑制癌症发展。

**2 综述方法**
研究人员采用系统方法，在多个数据库（PubMed、Scopus等）中检索1995-2024年相关文献，使用“CA and Cancer”、“anticancer”等搜索词，并应用MeSH术语。纳入标准包括评估CA抗癌活性的体外、体内或临床研究，排除缺乏科学严谨性、未涉及抗癌作用或非英文文献，最终纳入217篇文章。

**3 来源、植物化学与化学结构-抗癌活性关系**
CA主要来源于肉桂属（Cinnamomum）树皮，分子式为C₉H₈O，分子量132.16 g/mol。其结构包括苯环、醛基（–CHO）和共轭双键（–CH=CH–），形成Michael受体系统。醛基作为亲电中心，可与细胞蛋白中的半胱氨酸/赖氨酸残基形成共价键，破坏氧化还原调控和凋亡蛋白。共轭双键促进Michael加成反应，增强ROS产生和线粒体应激。苯环通过π-π堆积与DNA碱基和疏水蛋白口袋相互作用，抑制基因表达。亲脂性骨架使CA能扩散通过细胞膜，靶向线粒体和细胞核。低分子量支持其生物利用度和与多种细胞内靶点的相互作用。这些结构特征与CA抑制PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK等信号通路、诱导凋亡和细胞周期阻滞等抗癌活性密切相关。

**4 CA的半合成衍生物**
为克服CA低生物利用度、水溶性差和快速代谢等问题，研究者合成了多种半合成衍生物。常见策略包括在侧链引入羟基或甲氧基（如4-羟基CA、2-甲氧基CA），以增加水溶性和代谢稳定性，并增强与靶蛋白的相互作用。衍生物如CA-5FU共轭物通过共价连接5-氟尿嘧啶（5-FU）实现联合药物递送，产生协同抗癌效果。其他衍生物如Try-CA纳米颗粒（通过亚胺键与色胺结合）可穿透血脑屏障（BBB）靶向胶质瘤。CA-Cu-聚多巴胺（CA-Cu-PDA）纳米药物通过释放铜离子和CA，耗竭肿瘤细胞内的谷胱甘肽（GSH），增强ROS生成和氧化应激。

**5 CA在癌症治疗中的制剂**
研究者开发了多种CA基纳米制剂以改善药代动力学和抗肿瘤效力。例如，CA-5FU共轭物通过缩醛或酯键连接，增强化疗效果并降低全身毒性。为克服血脑屏障（BBB），色胺与CA通过亚胺缩合形成前药并乳化成分散纳米颗粒（Try-CA-NPs），靶向胶质瘤细胞上的5-HT_1A和5-HT₂受体，促进内体逃逸和药物释放。CA-Cu-PDA纳米药物通过一步聚合合成，在肿瘤内释放铜离子和CA，耗竭GSH，放大ROS和氧化应激，诱导细胞死亡。此外，CA作为ROS生成剂与β-苯乙基异硫氰酸酯（GSH清除剂）及透明质酸（HA）载体结合，构建肿瘤靶向氧化应激纳米放大器，协同抑制肿瘤生长。Fc-CA-PCN-HA纳米颗粒通过光动力和化学动力学疗法增强抗肿瘤效果，且体内未显示显著毒性。

**6 CA的生物利用度与药代动力学**
CA是亲脂性化合物，易通过胃肠道吸收但水溶性差，系统利用度有限。它在肝脏中快速代谢为肉桂酸及其结合物，经尿液排泄，导致血浆浓度低。口服后约30分钟至1小时达峰浓度，半衰期约1-2小时，但部分研究显示小剂量半衰期可达6.7±1.5小时。为克服限制，采用纳米乳剂、脂质体、固体分散体和环糊精复合物等制剂策略，提高溶解度、保护CA免受代谢、实现持续释放和更高组织浓度。控释制剂延长半衰期，维持更稳定的血药浓度，改善治疗结局。

**7 CA的抗癌机制**
CA通过多种机制发挥抗癌作用：（1）诱导凋亡：通过ROS产生、线粒体膜去极化、细胞色素c释放、激活caspase-3，上调Bax、下调Bcl-2，激活内源和外源性凋亡途径。（2）细胞周期阻滞：在乳腺癌细胞中下调cyclin D1和CDK，诱导G₀/G₁期阻滞；在前列腺癌细胞中诱导G₂/M期阻滞。（3）信号通路抑制：抑制PI3K/Akt/mTOR、MAPK/ERK和NF-κB通路，减少细胞存活和增殖。（4）自噬调节：通过调节Beclin-1、LC3-II和p62诱导自噬性细胞死亡，并可逆转耐药性。（5）抗血管生成：抑制VEGF表达，限制肿瘤血管生成。（6）抑制EMT：上调E-cadherin、下调vimentin，降低侵袭和转移。（7）表观遗传调控：影响DNA甲基化和组蛋白修饰，重新表达p53等抑癌基因。（8）miRNA调节：抑制miR-21、上调miR-34a，影响细胞周期和凋亡。

**8 临床前研究**
**8.1 头颈部癌**：2′-羟基CA在p53突变和野生型头颈癌细胞中诱导凋亡，通过p53非依赖机制增加Bak1、降低Bcl-2，并激活自噬。与替莫唑胺（TMZ）联用抑制胶质母细胞瘤细胞生长、侵袭和存活，下调N-cadherin、Zeb1和β-catenin。与多柔比星（DOX）联用增强U87MG胶质瘤细胞凋亡，增加caspase-3/9活性，破坏线粒体膜电位（MMP）。

**8.2 肺癌**：2-甲氧基CA在A549细胞中抑制增殖、诱导凋亡，上调Bax/Bak、下调Bcl-2/Bcl-XL，降低MMP、释放细胞色素c、激活caspase-3/9，并引起溶酶体空泡化和NF-κB下调。在体内A549异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长。CA与热疗（43°C）联用增加ROS产生、MAPK磷酸化和G₂/M期阻滞。

**8.3 乳腺癌**：CA抑制VEGF对HUVEC细胞的作用，抑制VEGFR2激酶活性和MAPK/STAT3通路。在MCF-7细胞中抑制PTP1B活性，减少细胞生长。与NAMPT抑制剂FK866联用显著降低细胞活力，抑制mTOR、PI3K和PCNA通路。在体内减少肿瘤重量。CA在MDA-MB-231细胞中诱导凋亡、抑制侵袭和迁移。与溶瘤麻疹病毒联用增强MCF-7细胞凋亡。CA通过抑制STAT3/cMyc通路诱导凋亡。

**8.4 白血病与骨髓瘤**：CA在K562细胞中诱导凋亡，上调Fas表达、降低MMP，增强CIK细胞活性。在RPMI8226骨髓瘤细胞中诱导G₀/G₁期阻滞，抑制血管生成和COX表达，引起DNA断裂。在THP-1细胞中抑制IL-1β分泌和NLRP3表达，调节炎性小体活性。在结肠癌小鼠模型中增加MDSC凋亡，增强肿瘤免疫。在HL-60细胞中诱导G₂/M期阻滞，下调cyclin A/B1和ERK2。

**8.5 消化系统癌**：包括口腔癌、胃癌、肝癌、Ehrlich腹水癌和结肠癌。CA在HSC-3口腔癌细胞中引起G₂/M期阻滞、DNA损伤和凋亡。在AGS胃癌细胞中上调cleaved caspase-9、PARP、p53和Bax，并激活PERK-CHOP通路诱导内质网应激和自噬。在HepG2肝癌细胞中IC₅₀为9.76 μM，通过p53和CD95通路诱导凋亡。在PLC/PRF/5细胞中通过线粒体死亡途径诱导凋亡。在Ehrlich腹水癌小鼠模型中减少53%肿瘤增殖，诱导G₀/G₁期阻滞，增强免疫反应。在结肠癌HT29和HCT116细胞中激活Nrf2/Keap1通路，增加GSH，保护氧化应激。CA稳定Nrf2蛋白，抑制其泛素化，在Nrf2^+/+小鼠中减少结直肠癌发生。CA还通过GSK3β依赖磷酸化降解cyclin D1，抑制Wnt/β-catenin通路，诱导ROS依赖DNA损伤和NF-κB/ATF3激活。与奥沙利铂联用逆转缺氧诱导的EMT和干性，增强凋亡。

**8.6 泌尿系统癌**：在肾癌Renca细胞中，CA（10 mg/kg）抑制HIF-1α和VEGF表达，通过抑制mTOR通路发挥抗血管生成作用。与热疗联用诱导ACHN细胞G₂/M期阻滞、ROS增加和凋亡。在膀胱癌5637细胞中，CA诱导凋亡，抑制迁移和乳酸产生，通过ErbB2-HSF1-LDHA通路发挥作用。

**8.7 生殖系统癌**：在前列腺癌相关成纤维细胞中诱导凋亡和G₂/M期阻滞，增加钙离子和ROS，改变MMP。在宫颈癌C-33A细胞中，p-甲氧基CA诱导凋亡，降低MMP14表达，减少侵袭。CA在HeLa细胞中诱导G₂/M期阻滞，下调cyclin A/B1和ERK2。在卵巢癌SKOV3细胞中，CA降低AKT和STAT3磷酸化，抑制血管生成，与顺铂联用克服耐药性。

**8.8 皮肤癌**：CA在A375黑色素瘤SCID小鼠异种移植模型中减少肿瘤生长，引起G1期阻滞，增加ROS，上调HO-1，抑制NF-κB。在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，CA抑制VEGF-α、EGF、FGF、TGF-β和HIF-1、COX-2，增强CD8⁺ T细胞毒性。CA通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路降低HIF-1α表达，从而抑制血管生成和转移。

**8.9 骨肉瘤**：CA在143B和MG63细胞中诱导凋亡，上调Bad、下调Bcl-2和PARP，抑制迁移和侵袭，阻滞细胞周期，抑制Wnt/β-catenin和PI3K/Akt通路，在Balb/c-nude小鼠异种移植模型中延迟肿瘤生长。

**9 CA在癌症治疗中的组合治疗潜力**
**9.1 与化疗药物联用**：CA与5-FU和奥沙利铂（OXA）联用对结直肠癌产生协同杀伤，诱导约92%凋亡，下调耐药基因ERCC1、BRCA1、TS。与OXA联用逆转缺氧诱导的EMT和干性。与多柔比星（DOX）联用在前列腺癌PC3细胞中增加caspase-3/7活性和凋亡，增强线粒体凋亡。与替莫唑胺（TMZ）联用抑制胶质瘤细胞CXCR4表达，提高化疗敏感性。与顺铂或紫杉醇联用诱导自噬介导的凋亡。与达卡巴嗪（DTIC）联用通过靶向ENO1干扰糖酵解，增强黑色素瘤杀伤。

**9.2 与免疫疗法联用**：CA与溶瘤麻疹病毒联用增强乳腺癌细胞凋亡，作为病毒疗法增敏剂。CA通过抑制NAMPT/visfatin信号通路减少肿瘤微环境中的促炎因子，可能促进抗肿瘤免疫。

**9.3 与其他生物活性化合物联用**：CA与绿原酸（CGA）联用在三阴性乳腺癌细胞中引起线粒体超氧化物生成和ATP减少，选择性诱导氧化应激性凋亡。与小檗碱联用通过AMPK/mTOR通路抑制肺癌，下调AQP1和NF-κB，引起能量危机。蝎毒与CA联用增强口腔鳞癌细胞凋亡和G₂/M期阻滞，降低COX-2、VEGF和NF-κB。

**9.4 与放疗联用**：CA与热疗（43°C）联用增加非小细胞肺癌细胞ROS、MAPK活化和G₂/M期阻滞，增强凋亡，由于G₂/M期对放射敏感，提示CA可能作为放射增敏剂。

**10 CA的毒性与安全性**
CA在治疗剂量下安全性良好。急性毒性试验中，即使20倍有效剂量（20 mg/kg）也未引起行为或血液学异常，口服LD₅₀为600-3400 mg/kg。在瑞士白化小鼠中，210 mg/kg/day CA可减轻tenuazonic acid诱导的氧化应激和肝/肾组织损伤，但420 mg/kg/day导致致死。在斑马鱼中，4.2-8.7 ppm CA引起免疫刺激和鳃组织损伤，LC₅₀为7.2 ppm。亚慢性（3个月）喂养试验中，大鼠和小鼠分别给予4100-33000 ppm CA，出现体重下降、食物摄入减少、前胃鳞状上皮增生和嗅觉上皮变性，但无死亡。慢性（2年）试验中，4100 ppm CA导致体重增长受损和生存率下降，但未发现致癌性。美国FDA和欧洲委员会设定每日可接受摄入量（ADI）为1.25 mg/kg BW。

**11 CA作为潜在辅助肿瘤治疗的治疗前景与局限性**
CA与姜黄素、白藜芦醇等天然化合物联合使用可增强抗癌效果。其对癌细胞的选择性毒性归因于抑制PI3K/Akt/mTOR和JNK等通路，且正常细胞毒性低。CA可降低化疗药物所需剂量，减轻副作用，并克服耐药性。然而，CA的快速代谢和低生物利用度限制了临床应用，纳米制剂可改善其药代动力学。目前缺乏大规模临床试验，CA应被视为研究性候选药物。

**12 结论与未来展望**
CA是一种具有显著抗癌潜力的天然化合物，通过抑制增殖、诱导凋亡和抑制转移发挥多靶点作用。半合成衍生物和纳米制剂有望改善其生物利用度和疗效。未来研究应聚焦于优化制剂、开展人体临床试验，并探索与传统化疗或免疫疗法的联合策略。