综述：牛磺酸与代谢性疾病：分子机制和治疗意义

《Food Frontiers》：Taurine and Metabolic Diseases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications

　　

牛磺酸（Tau）是一种含硫氨基酸，广泛存在于动物组织中，主要通过饮食摄入。虽然先前被归类为条件性必需氨基酸，但其在调节氧化还原平衡、炎症反应、凋亡和代谢稳态中的重要作用已获得越来越多的认可。与关注单一疾病不同，本文全面且最新地概述了牛磺酸的化学性质、生物学功能和补充安全性，并特别阐明了牛磺酸在代谢相关疾病（如糖尿病及其并发症、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化、肿瘤和衰老）以及代谢紊乱相关的眼部和脑损伤中的保护作用和分子机制。现有证据表明，牛磺酸不仅通过抗氧化、抗炎和抗凋亡作用发挥作用，还可能参与表观遗传调控、胆汁酸介导的脂质代谢以及器官间相互作用（例如肠-肝轴）。尽管临床前研究已显示出有前景的治疗潜力，但其临床转化目前受到人群证据不足、剂量-反应关系不明确（例如特定疾病中的非线性特征）以及在特定肿瘤微环境中的矛盾作用的阻碍。本文旨在为牛磺酸在代谢性疾病预防和治疗中的深入研究和潜在临床应用提供系统的理论参考。

1 引言
代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和动脉粥样硬化等）已成为全球致残和死亡的主要原因之一。营养干预，尤其是补充具有生物活性的膳食成分，仍是预防和缓解代谢紊乱的重要策略。氨基酸稳态对维持全身代谢健康至关重要，其缺乏或失衡可能引发一系列全身代谢性疾病。因此，寻找安全有效的膳食氨基酸成分对于代谢性疾病的预防和治疗具有重要的科学价值和治疗前景。牛磺酸（Tau）是一种含硫条件性必需氨基酸，约占体重的0.1%，在心脏、肝脏、视网膜和骨骼肌等高代谢活性组织中含量尤为丰富。由于内源性合成能力有限，其日常需求主要通过饮食补充，常见来源包括贝类、深色肉类和某些能量饮料等。近年来，牛磺酸因其多效性生物功能（包括抗氧化、抗炎、抗凋亡、胆汁酸结合和脂质代谢调节）在肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和心血管疾病等健康领域显示出广泛的应用前景。同时，一项纳入25项随机对照试验（RCTs）和1024名受试者的荟萃分析明确指出，牛磺酸可降低多种代谢综合征危险因素（如收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FBG）和甘油三酯（TG））。然而，其具体作用机制，尤其在代谢相关疾病中通过结合胆汁酸和激活特定受体介导的脂质稳态调节作用，尚未完全阐明。更重要的是，近期研究表明牛磺酸水平随年龄动态变化，且可能在特定条件下（如肿瘤微环境）发挥双重作用。此外，长期高剂量补充可能增加肝脏脂肪变性、肝脏炎症和胆汁酸稳态紊乱等代谢风险。这些发现不仅挑战了传统对牛磺酸安全性的认识，也亟需重新评估其作为通用膳食补充剂的作用。因此，为系统阐明牛磺酸在代谢紊乱中的作用，并为相关疾病的精准营养干预提供理论基础，本文旨在全面综述牛磺酸在多种代谢相关疾病中的保护作用和潜在机制。

2 牛磺酸（Taurine）
2.1 牛磺酸概述
牛磺酸，又称β-氨基乙磺酸，是哺乳动物中含量最丰富的游离氨基酸之一，最早于1827年由德国科学家Friedrich Tiedemann和Leopold Gmelin从牛胆汁中分离鉴定。其化学结构独特，由氨基（─NH₂）、乙基链（─CH₂CH₂─）和末端磺酸基团（─SO₃H）组成。不同于常见的α-氨基酸，牛磺酸不参与蛋白质生物合成，在生理pH下以两性离子形式存在，具有良好的水溶性和化学稳定性，难溶于有机溶剂。牛磺酸广泛分布于哺乳动物组织中，尤其在心脏、肝脏、骨骼肌、脑、视网膜和血液等代谢活跃组织及体液中浓度较高，也存在于肾脏、生殖系统和胆汁中，参与维持细胞渗透压、钙离子稳态、膜稳定性和抗氧化防御等多种生理过程。

2.2 牛磺酸的生物合成、转运与代谢
牛磺酸的合成、转运和代谢共同维持其在组织中的动态平衡，对其生物功能的发挥至关重要。在哺乳动物中，牛磺酸的内源性合成主要发生在肝脏，合成原料来源于两种含硫氨基酸——半胱氨酸和蛋氨酸。其中，半胱氨酸亚磺酸（CSA）是牛磺酸生成的主要途径，该途径始于半胱氨酸，在限速酶半胱氨酸双加氧酶（CDO）催化下首先氧化为CSA，随后半胱氨酸亚磺酸脱羧酶（CSAD）催化CSA脱羧形成亚牛磺酸，最终氧化为牛磺酸。此外，还存在一条次要的半胱胺氧化途径，但其对肝脏合成的相对贡献有限。由于脂溶性低，牛磺酸依赖特定膜转运蛋白进出细胞。其中，质子偶联氨基酸转运蛋白1（PAT1，SLC36A1）主要负责其在肠道的吸收，而牛磺酸转运蛋白（TauT，SLC6A6）广泛分布于多种组织细胞膜上，负责牛磺酸的摄取和跨膜转运，是其发挥生理功能的关键环节。肾脏是调节体内牛磺酸水平的核心器官，当体内水平充足时，过量牛磺酸以游离形式经尿液排出；当水平不足时，肾脏通过增强重吸收抑制牛磺酸排泄。在肝脏中，部分牛磺酸可与胆汁酸结合形成牛磺胆酸（TCA）、牛磺鹅去氧胆酸（TDCA）、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）等牛磺酸结合胆汁酸（T-BAs），这些化合物通过激活胆汁酸应答核受体（FXR）和膜受体（TGR5和S1PR2）增强胆汁的水溶性，促进胆汁排泄，不仅在脂质、脂溶性维生素等脂溶性物质的消化吸收中发挥不可或缺的作用，还在葡萄糖代谢、胆汁酸合成和免疫炎症等代谢和内分泌功能调节中起关键作用。

2.3 牛磺酸的补充
尽管牛磺酸被归类为条件性必需氨基酸，但在某些生理或病理条件下仍需外源性补充。新生儿和婴儿合成牛磺酸的能力有限，其缺乏不仅影响脂质吸收和胆汁酸代谢，还与肝功能异常、视网膜发育障碍等有关。在成人中，牛磺酸浓度也随年龄增长逐渐下降。动物研究进一步表明，牛磺酸缺乏不仅与猫的视网膜变性、心肌病和生长发育异常有关，还导致幼年恒河猴的视网膜变性和视觉障碍。此外，孕期适当摄入牛磺酸与新生儿出生身高和体重呈正相关。这些证据共同表明牛磺酸在生命早期发育和长期健康维护中具有重要作用。目前，膳食中牛磺酸的参考摄入量尚未明确建立。据估计，成人牛磺酸的平均每日膳食摄入范围约为40-400 mg/天，但人体（尤其是糖尿病患者）对其生物利用度相对较低，因此仍需通过膳食补充剂等形式进行外源性补充。研究表明，每日补充3 g牛磺酸通常是成人可接受的最高摄入量。与低剂量补充（<3 g/天）相比，高剂量补充（3 g/天）对超重/肥胖成人血糖控制的效果更显著。然而，过量补充也存在风险：儿童和青少年长期高剂量牛磺酸补充（如通过能量饮料）可能增加健康风险；在畜牧业中，日粮中添加0.25%-0.5%的牛磺酸可显著降低蛋重，而超过1.5%的牛磺酸可能损害仔猪生长和肠道健康。总之，未来研究应聚焦于明确牛磺酸在不同物种、生理和疾病状态下的最佳剂量、安全性和剂量-反应关系，并进一步提高其生物利用度，以促进其在营养和临床中的合理应用。

3 牛磺酸的生物学功能
3.1 抗氧化
氧化应激源于活性氧（ROS）的过度产生和积累，是多种代谢性疾病发生发展的共同病理基础。牛磺酸被视为一种有效的抗氧化剂，可有效清除次氯酸和自由基，并抑制与自由基产生相关的酶活性。此外，牛磺酸还通过维持线粒体功能完整性来减少氧化损伤。核因子E2相关因子2（Nrf2）是调节细胞抗氧化防御系统的关键转录因子。研究发现，牛磺酸通过激活Nrf2/血红素加氧酶1（HO-1）信号通路，不仅降低高糖高脂喂养大鼠胰腺组织中的ROS水平和丙二醛（MDA）活性，还显著增加T2DM大鼠肝脏中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的活性，增强机体总抗氧化能力。此外，牛磺酸在肥胖女性和T2DM患者中也显示出有效的抗氧化能力。总之，牛磺酸通过清除ROS、保护线粒体功能和激活Nrf2信号通路等多条途径发挥抗氧化功能，为其干预代谢性疾病提供了重要分子基础。

3.2 抗炎
炎症是机体抵抗损伤的核心防御机制，但持续性慢性炎症可导致严重的组织损伤和多种疾病发生。大量研究表明，牛磺酸通过抑制核因子-κB（NF-κB）通路的激活和促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）的释放，显著改善结肠炎、创伤性脑损伤、帕金森病和脓毒症等多种炎症性疾病。近期研究进一步阐明了牛磺酸的新型抗炎靶点。例如，牛磺酸补充可通过抑制GPX4依赖性铁死亡和激活O-GlcNAc转移酶（OGT）介导的O-糖基化，保护软骨细胞免受白细胞介素-1β（IL-1β）诱导的炎症损伤。此外，在脂多糖（LPS）诱导的炎症损伤中，牛磺酸补充不仅通过代谢重编程抑制JAK1/2-STAT1通路的激活，从而减少M1巨噬细胞极化和IL-1β产生，还抑制赖氨酸脱甲基酶KDM3A的产生和小胶质细胞的激活，增加组蛋白H3K9甲基化水平，从而减轻LPS诱导的炎症反应。重要的是，结合的牛磺酸衍生物TCA和TDCA也表现出抗炎作用，这与其结合并激活FXR和/或TGR5的mRNA表达以及抑制NF-κB通路密切相关。然而，牛磺酸的抗炎作用仍存在争议，其疗效可能与剂量、持续时间和实验模型有关。动物研究表明，长期高剂量补充（3%持续32周）可诱导健康小鼠肝脏炎性细胞浸润，并增加肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β等炎症相关基因的表达。同样，高剂量牛磺酸补充（3 g/kg/天持续16天）通过引发肠道菌群失调和胆汁酸紊乱，加剧了小鼠中乙醇诱导的肝脏炎症，表现为肝脏巨噬细胞激活和TNF-α、Cxcl2 mRNA水平升高。相比之下，人体数据显示牛磺酸可降低C反应蛋白（CRP），但对白细胞介素-6（IL-6）或TNF-α无显著影响；值得注意的是，仅在56天后才出现抗炎效果。此外，Chen等人在肥胖诱导的牙周炎小鼠中展示了复杂的剂量-反应：低剂量和中剂量补充（100或300 mg/kg每日两次+饮水中0.1%-0.2%）降低血清IL-6、LPS和TNF-α，而高剂量补充（500 mg/kg每日两次+饮水中0.4%）选择性升高血清IL-4水平，尽管未进一步降低促炎因子，但提供了更强的骨保护作用。总之，牛磺酸可通过多靶点发挥抗炎作用，但其疗效和安全性高度依赖于应用场景和剂量，未来需进一步明确其最佳治疗窗口和安全剂量范围。

3.3 抗凋亡
细胞凋亡的异常激活参与多种代谢性疾病的组织损伤过程。研究表明，牛磺酸可通过调节关键信号通路在多种组织中发挥抗凋亡作用，从而延缓疾病进展。例如，2%牛磺酸干预8周可显著激活蛋白激酶B（Akt）信号通路，下调促凋亡因子Caspase-3和Caspase-9的mRNA表达，从而减轻糖尿病大鼠肾细胞的凋亡。在T2DM大鼠中，牛磺酸还可通过下调血管紧张素II型受体（AT2R）抑制心肌细胞凋亡。牛磺酸通过调节Akt/Bad信号轴和线粒体功能改善T2DM大鼠脊髓细胞凋亡，从而发挥神经保护作用。此外，研究表明牛磺酸可抑制高脂高糖饮食诱导的胰腺β细胞凋亡。总之，牛磺酸在多种组织和细胞中表现出显著的抗凋亡效应。

3.4 调节脂质代谢
脂质代谢紊乱是多种代谢性疾病的重要病理基础，主要表现为甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）的过度积累、游离脂肪酸（FFA）代谢失衡以及脂毒性介导的器官损伤。越来越多的证据表明，牛磺酸作为关键代谢调节因子，在重塑脂质稳态中发挥重要作用。在胆固醇代谢方面，牛磺酸不仅通过抑制A2AR-SREBP-2/CREB/HMGCR信号轴减少内源性胆固醇合成，还以钙调磷酸酶依赖性方式抑制MEK1/2活性，上调CYP7A1表达，促进TC向胆汁酸转化，从而维持TC稳态。此外，牛磺酸可通过靶向胆汁酸信号和肠-肝轴发挥全身脂质代谢调节作用。在西方饮食诱导的昼夜节律紊乱的MASH小鼠中，牛磺酸补充激活肠道法尼醇X受体（FXR）信号，调节CYP7A1表达，重塑胆汁酸谱，减少CDCA-3S积累，恢复有益肠道菌群（如Akkermansia muciniphila）的丰度，最终改善肠道屏障功能和肝脏脂肪变性。然而，牛磺酸对胆汁酸稳态的调节可能具有剂量依赖性。在慢性暴食ALD小鼠中，低剂量牛磺酸补充（0.2 g/kg/天持续16天）有助于促进脂肪酸氧化和维持胆汁酸稳态，但高剂量牛磺酸（3 g/kg/天持续16天）抑制肠道FXR激活，破坏胆汁酸结合能力，加重肠道菌群失衡和肠道屏障功能，最终加重肝损伤。值得注意的是，牛磺酸相关的代谢调节不仅限于FXR信号。牛磺酸代谢物（如牛磺酸结合胆汁酸）被视为TGR5受体的天然配体，其激活可促进肠道内分泌细胞释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1）并调节局部炎症反应，从而改善葡萄糖代谢并减少肝脏脂质沉积。总之，牛磺酸通过调节胆固醇合成与分解、胆汁酸结合、受体激活以及“肠-肝”轴参与维持全身脂质稳态，这有助于进一步解释牛磺酸在肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、血脂异常和心血管代谢疾病中的广泛益处。

3.5 其他功能
除上述功能外，牛磺酸还通过多种机制参与维持机体稳态，其生物效应广泛多样。牛磺酸通过调节Na⁺/Cl^-的协同摄取并动态调整细胞内外离子梯度来发挥渗透压调节作用。在维持细胞膜稳定性方面，牛磺酸可通过静电相互作用优化膜的磷脂组成，抑制磷脂酶C活性，增加膜上钙结合位点密度，促进钙泵（Ca²⁺-ATP酶）和钠钾泵（Na⁺/K⁺-ATP酶）的功能，共同维持细胞膜的结构完整性和功能性。此外，牛磺酸还参与调节多种其他生理过程，包括抑制PERK和GRP78水平以改善高糖诱导的内质网应激、促进白色脂肪棕色化，以及通过中枢或外周机制影响体温调节。总之，牛磺酸在调节渗透平衡、维持细胞膜稳态、改善内质网应激、促进脂肪棕色化和调节体温等多个方面发挥作用，这些广泛的功能共同支持其在维持机体整体健康中的重要生理地位。

4 牛磺酸在代谢性疾病中的作用
4.1 糖尿病与糖尿病并发症
4.1.1 糖尿病
糖尿病是重大的全球公共卫生挑战，其中2型糖尿病（T2DM）占比高达90%，以胰岛素抵抗为特征。临床研究表明，每日补充3000 mg牛磺酸持续8周可显著降低T2DM患者的空腹血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数（稳态模型评估胰岛素抵抗，HOMA-IR）和致动脉粥样硬化脂质谱。另一项RCT证实，相同剂量和持续时间的牛磺酸补充可上调T2DM患者抗氧化酶（SOD、过氧化氢酶（CAT））活性，并降低氧化应激和炎症标志物如MDA、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和TNF-α的水平。动物实验也支持这一发现：在Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty（OLETF）大鼠的饮水中添加3%牛磺酸持续9周，可通过调节全身能量消耗和增加骨骼肌糖原储备改善胰岛素抵抗和高血糖症。这些结果表明，牛磺酸补充在T2DM管理中不仅能改善糖脂代谢和胰岛素敏感性，还可能通过其抗氧化和抗炎功能发挥协同保护作用。然而，部分研究发现，尽管牛磺酸（1 g/3次/天持续8周）可降低血清胰岛素和TNF-α水平，但对血脂和糖化血红蛋白等关键代谢指标无显著影响。同样，每日补充1.5 g牛磺酸持续8周对糖尿病高危男性的胰岛素敏感性也无显著改善作用。这表明牛磺酸的疗效可能存在个体差异和剂量依赖性。尽管如此，作为辅助治疗，牛磺酸显示出与常规降糖药物协同作用的潜力。例如，在糖尿病小鼠模型中，牛磺酸（400 mg/kg持续8周）与二甲双胍或DPP-4抑制剂联合使用可增强治疗效果；在T2DM大鼠中，口服牛磺酸（100 mg/kg持续6周）也通过抗氧化、抗炎和抗凋亡机制的联合作用改善了代谢紊乱。1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫介导的胰腺β细胞破坏性疾病。研究表明，牛磺酸可降低T1DM大鼠的空腹血糖、血浆糖化血红蛋白、胆固醇和甘油三酯水平，且其改善血糖和胰岛素水平的效果呈剂量依赖性（10、25、50 mg/kg持续9周）。近期机制研究进一步揭示，补充2%牛磺酸持续10天可能通过增强细胞内钙信号、促进胰岛α细胞向β细胞转分化并减少β细胞凋亡发挥抗糖尿病作用。在妊娠期糖尿病（GDM）方面，表观遗传学揭示长链非编码RNA牛磺酸上调基因1（LncRNA TUG1）可能通过竞争性结合miR-328-3p抑制固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，从而改善妊娠期糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。因此，这些证据表明牛磺酸在包括T2DM、T1DM和GDM在内的多种类型糖尿病中显示出改善糖脂代谢和保护胰岛功能的潜力。

4.1.2 糖尿病肾病
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是终末期肾病的主要原因，其病理特征主要包括肾脏肥大、细胞外基质（ECM）过度积累、足细胞损伤等，最终进展为以肾间质纤维化和肾小球硬化为特征的终末期肾病。研究表明，补充1%牛磺酸持续52周可通过降低血糖、减少蛋白尿和改善脂质代谢等多条途径发挥肾脏保护作用。机制研究显示，1%牛磺酸持续12周通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）-Smad2/3和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路，上调基质金属蛋白酶-2和-9（MMP-2、MMP-9）及纤维连接蛋白的表达，同时减少氧化应激，从而改善DKD大鼠的肾损伤。不仅如此，补充2%牛磺酸持续8周可通过激活Akt信号通路减少DKD大鼠的肾细胞凋亡。这一效应亦在高糖处理的人肾小管上皮细胞（HK-2）体外实验中得到验证。足细胞损伤是DKD早期的关键事件，也是蛋白尿产生的重要机制。研究发现，补充12%牛磺酸持续12周可激活胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）/硫化氢（H₂S）轴，抑制瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）表达，减少高糖诱导的钙超载和线粒体ROS生成，最终减轻足细胞凋亡、足突融合和肾小球基底膜增厚，显著减少蛋白尿。近期研究还揭示了表观遗传调控在牛磺酸肾脏保护中的作用。lncRNA TUG1是糖尿病肾病的新型调节因子，其在DKD中表达水平显著下调。TUG1可竞争性抑制miR-377表达，促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达，从而减少系膜细胞增殖和ECM沉积。同时，TUG1还通过调节miR-145-5p/双特异性磷酸酶6（DUSP6）轴抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞炎症和纤维化。总之，牛磺酸通过多靶点、多途径对糖尿病肾病发挥保护作用，其机制涉及改善代谢紊乱、抑制氧化应激和凋亡、减轻足细胞损伤以及调节lncRNA相关表观遗传网络，为牛磺酸作为DKD辅助干预的潜在策略提供了系统的实验依据。

4.1.3 糖尿病周围神经病变
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的慢性并发症，主要表现为神经传导速度减慢、轴突变性和脱髓鞘。施万细胞对维持髓鞘结构和功能至关重要，其损伤是DPN发生发展的重要环节。体外研究表明，牛磺酸通过抑制p38 MAPK信号通路的磷酸化和下调高糖诱导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）/神经元型一氧化氮合酶（nNOS）mRNA表达，减少施万细胞凋亡。补充0.5%、1%、2%牛磺酸持续12周还可激活神经生长因子（NGF）/Akt/糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）信号轴，在体内减轻糖尿病大鼠坐骨神经的髓鞘损伤，并在体外促进施万细胞存活。此外，牛磺酸可促进高糖环境中背根神经节（DRG）神经元的神经突生长。体内研究证实，0.5%或2%牛磺酸持续8周通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路显著改善糖尿病大鼠坐骨神经的轴突损伤。这表明牛磺酸是糖尿病背景下保护髓鞘完整性和促进轴突再生的潜在有效物质。神经营养因子缺乏是DPN的病理因素之一。最新研究表明，牛磺酸以剂量依赖性方式（0.5%、1%、2%持续8周）上调周围神经中NGF的表达，并通过激活其下游原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）/p-AKT/mTOR轴促进糖尿病大鼠的轴突修复和神经功能恢复。此外，牛磺酸还可改变坐骨神经中的miRNA表达谱以支持神经再生。综上所述，牛磺酸通过抗氧化、抗炎、抗凋亡、神经营养和表观遗传调控等多种机制改善DPN。尽管其临床疗效尚待确立，但这些发现凸显了牛磺酸在糖尿病神经病变中的神经保护潜力。值得注意的是，糖尿病的有害影响不仅限于周围神经系统，也延伸至中枢神经系统，牛磺酸在其中同样展现出广泛的神经保护特性。

4.1.4 其他糖尿病并发症
除神经系统并发症外，糖尿病还诱导多个外周器官和系统的进行性功能障碍，包括心血管系统、肝脏、生殖器官甚至后代健康。由于牛磺酸的多效代谢调节特性，其对这些糖尿病相关并发症表现出广泛的保护作用。糖尿病是心血管疾病的重要危险因素。补充1.5 g牛磺酸持续2周可逆转年轻T1DM患者的早期血管内皮功能障碍，将血管舒张功能恢复至正常水平。同时，每日服用2.4 g牛磺酸持续12周可有效降低老年（60±8.6岁）T2DM患者的收缩压，并改善内皮依赖性和非内皮依赖性血管舒张功能及脉搏速度。进一步的动物研究表明，牛磺酸（100 mg/kg持续8周）可通过上调Akt/PKB信号通路和HO-1表达显著增强心肌抗氧化能力，从而改善大鼠左心室收缩和舒张功能以及T1DM诱导的心力衰竭。此外，肝脏作为机体代谢中心，也是糖尿病损伤的重要靶器官。研究表明，补充3%牛磺酸持续9周可显著上调T1DM小鼠肝脏葡萄糖转运蛋白-2（GLUT-2）的mRNA表达，促进糖原合成，从而减轻高血糖和高酮血症。补充2%牛磺酸持续11周还可通过增强肝脏抗氧化能力和抑制M1型巨噬细胞极化介导的炎症反应改善T2DM诱导的肝损伤。糖尿病还可导致男性生殖功能受损。在睾丸组织中，牛磺酸以剂量依赖性方式（10、25、50 mg/kg持续9周）降低炎症和氧化应激水平，从而恢复精子数量、活力和正常睾丸结构。其保护机制也与内分泌轴的调节有关。牛磺酸（2%持续8周）通过上调下丘脑-垂体-睾丸轴功能，促进促性腺激素释放激素、黄体生成素和睾酮的分泌，并增加类固醇合成酶（StAR、3β-HSD）的表达，改善糖尿病大鼠的生精功能和精子质量。这表明牛磺酸通过抗炎、抗氧化和内分泌调节等多种机制保护糖尿病背景下的睾丸损伤。此外，糖尿病患者常伴有勃起功能障碍。牛磺酸（400 mg/kg治疗4周）显著激活内皮型一氧化氮合酶/环磷酸鸟苷/一氧化氮（eNOS/cGMP/NO）信号通路，改善勃起功能，并逆转T1DM诱导的大鼠阴茎海绵体纤维化和平滑肌含量减少。此外，母体糖尿病可对后代健康产生长期不良影响。研究发现，孕期补充牛磺酸（100、150、200 mg/kg持续3周）可通过上调PPARγ表达抑制GDM大鼠后代肝细胞的自噬、凋亡和水肿。围产期补充3%牛磺酸持续16周可预防母体糖尿病引起的后代代谢异常和心血管疾病风险，提示牛磺酸可能通过母体干预打破糖尿病的代际传播。

4.2 肥胖
肥胖已成为全球性重大健康挑战，不仅表现为脂肪组织的异常扩张，还是一种伴随慢性炎症、脂质代谢紊乱和能量稳态失衡的代谢性疾病。据报道，肥胖特异性下调脂肪组织中牛磺酸合成限速酶半胱氨酸双加氧酶（CDO）的表达，导致血浆牛磺酸水平显著降低和静息能量消耗减少，从而加剧脂肪积累。临床和动物研究表明，补充3 g牛磺酸持续8周可增加肥胖女性血浆牛磺酸水平并降低氧化应激，还可显著增加高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠的静息能量消耗。Y. Y. Guo等人通过体外和体内研究进一步证明，牛磺酸通过激活PGC-1α/AMPKα1通路，上调UCP1等关键产热相关基因表达，增强HFD喂养小鼠的能量消耗并促进腹股沟白色脂肪组织（iWAT）棕色化，从而发挥抗肥胖作用。肝脏作为脂质代谢的中枢器官，是牛磺酸发挥代谢调节作用的重要靶点。研究表明，牛磺酸（250 mg/kg/天持续12周）通过激活Sirt1/AMPK/FOXO1信号通路，抑制脂质生成，促进脂质分解和脂肪酸β-氧化，并降低促炎细胞因子水平，从而改善肥胖小鼠的肝脏代谢紊乱和炎症反应。另一项研究证实，牛磺酸补充（0.5 g/kg或1-2 g/kg持续21周）显著降低肝脏中脂肪酸合酶（FAS）的含量，同时增加脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表达，从而减少HFD诱导的大鼠肝脏脂肪沉积。在脂肪组织中，长期补充2%牛磺酸持续28周显著抑制腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中关键成脂转录因子PPARγ和C/EBPα的表达，有效阻断前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，从而减弱脂肪生成并减轻肥胖小鼠的体重增加。此外，补充2%或5%牛磺酸持续14周可抑制肥胖诱导的巨噬细胞浸润，并促进脂肪组织巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，从而改善全身炎症和血糖水平。近期研究进一步揭示，牛磺酸（700 mg/kg/天持续14周）可调节eCB-CB1轴，下调成脂基因（Srebf1、Acaca、Cd36和Pparγ）表达，上调脂解基因（Pnpla2、Lipe和Ppargc1α）表达，减少肥胖小鼠的脂质积累。此外，牛磺酸通过中枢机制调节食欲和能量平衡。脑室内注射牛磺酸（3.0 mM；6.0 nmol）