《Nature Mental Health》：Genomic meta-analyses of binge-eating behavior and anorexia nervosa yield insights into the unique and shared biology of eating disorder phenotypes
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进食障碍——包括神经性厌食症（anorexia nervosa, AN）、神经性贪食症（bulimia nervosa）和暴食障碍（binge-eating disorder）——在临床上各不相同，但表现出症状重叠和诊断交叉。基因组学分析主要研究了AN。在此，
进食障碍——包括神经性厌食症（anorexia nervosa, AN）、神经性贪食症（bulimia nervosa）和暴食障碍（binge-eating disorder）——在临床上各不相同，但表现出症状重叠和诊断交叉。基因组学分析主要研究了AN。在此，研究人员对暴食行为（binge-eating behavior, BE；39,279例病例，1,227,436例对照）的病例对照研究进行了基因组学荟萃分析，同时对AN（24,223例病例，1,243,971例对照）及其亚型（均为欧洲血统）进行了分析。研究人员确定了6个与BE相关的位点，包括与较高体重指数（body mass index, BMI）和冲动控制行为相关的位点。AN全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）产生了8个位点，验证了6个位点。随后，多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）分析显示，在两个东亚血统研究中与AN存在关联。BE和AN与精神疾病表现出相似的阳性遗传相关性，但与人体测量性状表现出相反的遗传相关性。BE和AN中的大部分遗传信号与BMI不共享。研究人员已将进食障碍基因组学扩展到AN之外；未来的工作将纳入多种诊断和全球血统。
进食障碍（eating disorders）包括神经性厌食症（anorexia nervosa, AN）、神经性贪食症（bulimia nervosa）和暴食障碍（binge-eating disorder），它们临床诊断不同但症状重叠且随时间迁移。以往基因组学主要聚焦于AN，而暴食行为（binge-eating behavior, BE）作为跨诊断症状未被充分研究。最新AN全基因组关联研究（GWAS）识别了8个位点，并提示代谢因素参与AN病理生理，但BE的遗传基础尚不明确。因此，研究人员开展本研究，旨在通过基因组荟萃分析扩展进食障碍遗传学研究，比较BE与AN及其亚型的遗传特征，揭示共享与独特的生物学机制。
研究人员对BE病例对照研究（39,279例病例，1,227,436例对照）和AN（24,223例病例，1,243,971例对照）及其亚型（均为欧洲血统）进行基因组荟萃分析，识别了6个BE相关位点和8个AN相关位点（含6个已知位点），并发现BE与AN在精神疾病遗传相关性上相似，但在人体测量性状上方向相反，且大部分遗传信号独立于体重指数（BMI）。该研究将进食障碍基因组学扩展到AN之外，为理解BE和AN的遗传基础提供了新见解，论文发表在《Nature Mental Health》。
关键技术方法包括：基于PLINK2、SAIGE或REGENIE进行关联分析，通过METAL进行逆方差加权固定效应荟萃分析；采用连锁不平衡分数回归（LDSC）估计SNP遗传力（h
2SNP）和遗传相关性（SNP-rg）；使用MiXeR进行双变量因果混合模型分析，以及病例-病例GWAS（CC-GWAS）评估遗传距离；通过GWAS-by-subtraction去除BMI遗传成分，并进行孟德尔随机化分析；利用S-PrediXcan和S-MultiXcan鉴定基因-组织关联；应用MAGMA进行基因和基因集分析；使用PRS-CS计算多基因风险评分（PRS）。样本队列来源于精神病基因组学联盟（PGC-ED）的14个先前研究和13个新增研究，均为欧洲血统，另有两个东亚血统研究用于跨祖先PRS分析。
研究结果如下：
**Summary of phenotypes**：研究人员定义了五种表型：广泛定义BE（BE-BROAD）、狭义定义BE（BE-NARROW）、AN、AN限制型（AN-R）和AN暴食/清除型（AN-BP），主要分析聚焦于BE-BROAD和AN。
**GWAS meta-analyses**：BE-BROAD荟萃分析识别了6个独立相关位点，SNP遗传力为5%（标准误0.4%），显示多基因性。AN荟萃分析识别了8个位点（6个已知，2个新），SNP遗传力为13%（标准误0.7%）。X染色体分析未发现全基因组显著位点，女性-only GWAS与主分析结果一致。
**Genetic relationship between eating phenotypes and other traits**：通过LDSC计算，BE-BROAD与AN的SNP-rg为0.46（SE=0.04），表明中度遗传重叠。双变量MiXeR显示83%的BE-BROAD因果变异与AN重叠，效应方向高度一致（95%）。CC-GWAS显示AN与BE-BROAD病例间遗传距离与AN与对照间类似。与225个性状的相关性分析表明，BE-BROAD和AN与精神疾病呈正相关，但BE-BROAD与人体测量性状（如腰臀比）呈正相关，而AN呈负相关；BE-BROAD与注意缺陷多动障碍（ADHD）正相关，AN与强迫症正相关。
**Role of BMI genetics**：GWAS-by-subtraction去除BMI遗传成分后，BMI因子仅解释BE-BROAD 12%和AN 10%的遗传方差。非BMI因子与精神疾病的遗传相关性稳定或略有增加，而与人体测量和代谢性状的相关性减弱。孟德尔随机化支持较高BMI风险与较高BE-BROAD风险/较低AN风险间的双向因果效应。
**Genetically regulated gene expression**：S-PrediXcan在BE-BROAD中鉴定出两个基因-组织关联（PRKAR2A-乙状结肠，KLHDC8B-心耳）达到实验-wide显著性。AN中有300个基因-组织关联，涉及29个独特基因，主要来自3号染色体基因密集区（47-52 Mb）。S-MultiXcan进一步鉴定出10个BE-BROAD和43个AN的跨组织显著基因。
**Gene-level associations**：MAGMA基因分析在BE-BROAD中识别22个显著基因（FTO最强），AN中76个显著基因（多数来自3号染色体47-52 Mb）。基因集分析发现AN中RBFOX1-3靶点和突变约束基因富集，药物分类分析显示AN与抗偏头痛制剂显著关联。
**Tissue and cell-type analyses**：分层LDSC未发现组织或细胞类型特异性遗传力富集达到多重检验显著性。
**Polygenic prediction**：留一研究（LOO）PRS分析显示，BE-BROAD PRS解释BE-BROAD风险方差0.32%，AN PRS解释AN风险方差2.32%。欧洲血统AN PRS与东亚血统（韩国和日本）AN风险正相关（OR=1.36）。女性PRS与男性风险正相关但结果不一致，BE-BROAD和AN PRS在病例组中均高于对照组。
讨论部分总结了BE相关位点与吸烟、风险行为、初潮年龄等关联，以及FTO位点与BMI关系。AN验证了已知位点，新识别的DLX1可能参与AN-R。尽管样本量增加，但仅新增两个位点，提示遗传异质性。BE和AN与精神疾病共享遗传特征，但在人体测量性状上方向相反，BMI成分仅解释较小方差。局限性包括仅欧洲血统、PRS预测能力弱、横截面设计等。研究结论如下：研究人员通过识别6个与BE-BROAD相关的遗传位点、验证6个与AN相关的位点、报告2个新位点以及发现1个与AN-R相关的位点，纠正了进食障碍遗传学研究中历史上对AN的偏重。研究人员证明，BE在遗传上与其他精神表型相关，与AN既有共享模式又有独特模式，为临床观察到的共病提供了遗传学证据。在BE-BROAD和AN中揭示的位点数量是早期GWAS研究的典型特征，这激励了对所有进食障碍（AN、神经性贪食症、暴食障碍和回避性/限制性食物摄入障碍）以及跨诊断行为（例如暴食和限制）进行GWAS荟萃分析，以推动变异发现，进一步细化对区分不同临床表现的共享和独特遗传特征的理解，并为基于遗传学的进食障碍分类学提供依据。
