皮层厚度变化先于高淀粉样蛋白水平至少7年

《Nature Neuroscience》：Cortical thickness changes precede high levels of amyloid by at least 7 years

　　

阿尔茨海默病目前由潜在病理定义，在无认知症状的情况下，升高的β-淀粉样蛋白(A_β)足以做出诊断。研究人员将来自三个认知健康队列的纵向磁共振成像(MRI)和A_β正电子发射断层扫描(PET)数据相结合，使用在转化前数年获取的磁共振图像，检查了后来转化为A_β阳性状态的个体的皮层厚度轨迹。随后出现A_β升高的个体表现出更厚的皮层和减少的皮层变薄，在转化前长达7年即可检测到。在考虑定量A_β水平后，许多效应仍然存在，表明一些皮层厚度变化可能部分独立于A_β。皮层厚度及其变化的差异与A_β沉积模式显示出中等空间对应关系，并且厚度变化的时间追踪了A_β积累的进展。这些发现表明，皮层厚度改变可以比PET可检测的淀粉样蛋白阳性早数年，提示高淀粉样蛋白负荷可能不代表阿尔茨海默病的最早成像标志物。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)目前以潜在病理学定义，其中β-淀粉样蛋白(A_β)水平升高在无认知症状时即可作为诊断依据。传统观点认为A_β相关异常是疾病最早病理标志物，脑结构改变（如磁共振成像[MRI]可检测到的萎缩）发生在A_β阳性之后，但这一时序是否符合所有脑区尚存疑问。尽管已有研究提示A_β与皮层厚度在早期阶段存在正向关联，但针对A_β阳性前数年内的纵向MRI数据分析仍十分有限。为此，研究人员结合三个认知健康队列（LCBC、BACS、ADNI）的纵向MRI和A_β正电子发射断层扫描(PET)数据，旨在检验在出现PET可检测的高A_β水平之前，个体是否已表现出皮层结构差异。研究共纳入1051名个体的4570次MRI扫描（其中691人有1684次A_β PET扫描），将后来从A_β阴性转为阳性的个体（转化者）与始终阴性者进行对比。结果发现，转化者在转化前至少7年即表现出更厚的皮层和更少的纵向皮层变薄，且在调整A_β定量水平后多数效应仍存在，提示部分变化独立于A_β积累。皮层厚度效应与A_β沉积模式呈中等空间重叠，且厚度变化的时间进程与A_β积累的时空进展相平行。这些发现表明高A_β负荷可能不是AD的最早影像标志物，该研究发表于《Nature Neuroscience》。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：从三个队列（挪威LCBC、加州BACS、ADNI正常对照）收集纵向结构MRI数据，并同步获取A_β PET扫描；使用FreeSurfer纵向流处理MRI，提取Desikan-Killiany图谱中70个双侧皮层厚度指标；通过广义加性混合模型(GAMM)估计个体特异性的皮层厚度截距（基线水平）和斜率（变化率），并以年龄、性别、扫描场强、队列和颅内体积为协变量；对转化者，将MRI数据截断至首次A_β阳性扫描前X年（X=1–10年），仅保留该时间窗口前的MRI数据重新建模；采用线性模型比较转化者与A_β阴性组在皮层厚度变化率和水平上的差异，并校正平均A_β水平（以centiloid值表示）；通过空间旋转检验(spin tests)分析厚度效应图与A_β沉积模式的空间相关性；利用基于centiloid轨迹的线性模型预测个体到达A_β阳性的年龄，并基于此重新进行截断分析；采用敏感性分析（匹配年龄和随访时间、仅用1.5T扫描、交叉处理、协变量调整等）验证结果稳健性。

研究结果部分包括以下内容：

**主要发现**：通过GAMM估计，在截断至首次A_β阳性扫描前1–10年的不同时间窗口内，转化者与A_β阴性组相比，显示出显著的正向差异（即皮层变薄较少），尤其在额叶皮层区域。这些效应在调整A_β水平后仍部分存在，且在至少7年前的数据中即可检测到。同时，转化者还表现出更高的皮层厚度水平（截距效应），同样在额叶区域显著，最远可追溯至10年前。

**敏感性分析**：通过匹配年龄和MRI随访时间、去除场强干扰（仅保留1.5T扫描）、采用纵向ComBat数据协调、使用张量平滑交互模型(T2 slopes)分离斜率与截距、以及排除单个PET时间点的个体等分析，结果均与主分析一致，表明组间差异稳健，非样本量失衡、扫描仪或离群值所致。此外，校正APOE ε4携带状态、教育程度和T1低信号共积累后，效果仍相似（r=0.991）。

**附加分析**：空间相关性分析显示，厚度效应图（包括斜率与截距）与A_β沉积模式（转化者与A_β阴性组的SUVR差异、独立AD/MCI样本的平均SUVR、诊断A_β阳性组与阴性组的SUVR差异）存在中等但显著的重叠（109/180个检验显著，P_spin<0.05）。基于预测A_β阳性年龄的截断分析（1–7年）进一步确认，在转化前超过7年时，额叶皮层厚度差异仍显著。此外，在转化者内部，高A_β沉积区域显示出更显著的厚度增加，且厚度变化的时间排序与A_β积累的时空排序显著相关（r=0.57–0.75），表明厚度变化与A_β进展在时间上平行。

讨论部分总结如下：本研究结果表明，皮层厚度变化先于PET可检测的高A_β水平至少7年，挑战了传统生物标志物时序模型。这些变化可能源于神经炎症、A_β斑块占位效应或发育期差异，且部分独立于A_β积累。研究强调了额叶皮层在早期阶段的敏感性，而内侧颞叶未发现关联，提示这些区域可能通过相对保留维持认知。研究结论翻译为：总之，研究人员表明，在后来发展为高A_β水平的个体中，皮层厚度差异在其跨越淀粉样蛋白阳性阈值前至少7年获取的MRI数据中即可检测到。具体而言，与A_β阴性个体相比，后来成为A_β阳性的个体在A_β阳性转化前获取的回顾性MRI中表现出更厚的皮层和更少的纵向变薄。研究结果对于理解目前PET扫描检测到的导致AD最早期阶段的事件序列具有重要意义，表明皮层厚度效应比先前假设的早许多年。