CK2α 对 STING 积累的限制是系统性衰老的基础

《Nature Communications》：CK2α restriction of STING accumulation underlies systemic aging

　　

摘要

cGAS-STING 通路的慢性激活会引发炎症性衰老（inflammaging）和细胞衰老。尽管核膜（NE）屏障失效导致胞质染色质泄漏是关键触发因素，但衰老过程中调控核膜处 STING 活性的分子机制仍知之甚少。在此，我们鉴定出核纤层蛋白 A/C (LMNA) 是一个关键的核膜支架，它通过招募 STING 和酪蛋白激酶 2 (CK2α) 来协调 STING 的调控。我们证明 LMNA 促进 CK2α 对 STING 在 Ser366 位点的磷酸化，这促进了 STING 的周转并限制其积累，从而减弱通路激活并缓解髓系细胞以及全身性衰老。引人注目的是，体内药理性 STING 抑制能稳健地挽救早衰表型——包括骨密度丧失和多组织衰老——并延长早衰小鼠模型的寿命。此外，H-151 处理也能改善由髓系特异性 CK2α 缺失引起的早衰表型。相比之下，组成型 STING 缺失带来的生存益处有限，表明对 STING 信号的受控减弱，而非完全消除，才是驱动治疗效果的关键。我们的发现确立了 LMNA-CK2-STING 轴作为抑制核膜处先天免疫激活的关键生化机制，为改善衰老和早衰病理提供了一条有前景的策略。