HMGA1-HP1β 轴通过染色质重塑调控 Hutchinson-Gilford 早衰综合征中的早衰

《Nature Communications》：HMGA1-HP1β axis regulates premature aging in Hutchinson-Gilford progeria syndrome through chromatin remodeling

　　

摘要

胡特钦森 - 吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种罕见的早衰疾病，由 LMNA 基因突变引起。高迁移率组 A1 (HMGA1) 在不同衰老模型中表现出差异表达模式。然而，其在衰老中的作用和机制尚不清楚。在此，我们展示了 HMGA1 与异染色质蛋白 HP1β 在 Lmna^G609G/G609G（一种重现典型早衰特征的经典 HGPS 遗传小鼠模型）和自然衰老小鼠的多种组织中存在正相关，且在 Hmga1^?/? 小鼠中 HP1β 减少。我们进一步证明，HMGA1 以依赖 HP1β 的方式减轻 HGPS 细胞衰老。多组学揭示，HP1β 通过降低染色质可及性下调血管生成素样蛋白 2 (ANGPTL2)，从而抑制衰老相关分泌表型 (SASP) 因子，进而缓解衰老。此外，HMGA1 通过招募去泛素化酶 USP7 来稳定 HP1β。基于 HMGA1 与 HP1β 和 USP7 的结合区域，我们开发了一种独特的 HMGA1 肽 (UHP)，可防止 HP1β 降解，从而改善 HGPS 细胞衰老并显著延长 Lmna^G609G/G609G 小鼠的寿命。我们的发现阐明了早衰中关键的 HMGA1-HP1β 轴，并表明基于 UHP 的治疗策略可能对 HGPS 具有前景。