由B细胞(B cell)、浆细胞(plasma cell)和抗体(antibody)驱动的体液免疫(humoral immunity)已成为肿瘤控制、免疫逃逸和治疗反应的主要决定因素。在实体瘤中，成熟的三级淋巴结构(TLS)（包含高内皮小静脉、滤泡树突细胞网络和T滤泡辅助细胞(Tfh)龛）支持生发中心样反应(germinal-center-like reaction)、B细胞受体(BCR)选择、体细胞高频突变(somatic hypermutation, SHM)、类开关重组(class-switch recombination, CSR)、抗原呈递和局部体液记忆。然而，B细胞谱系反应并非均具有保护性。调节性B细胞(Breg)、IgA或IgG4偏向的浆细胞、抑制性Fc受体(FcR)信号传导、慢性免疫复合物(immune complex)以及肿瘤施加的代谢应激可抑制细胞毒性免疫并重塑髓系区室。本综述综合了决定体液免疫为抗肿瘤或促肿瘤的机制，包括TLS成熟度、B细胞和浆细胞状态、抗体亚类和组织地理学、Fc糖基化(Fc glycosylation)、Fc受体平衡、补体背景、免疫代谢适应(immunometabolic adaptation)和空间组织。研究人员还讨论了单细胞(single-cell)、B细胞受体库(BCR repertoire)、空间转录组学(spatial transcriptomic)和空间蛋白质组学(spatial proteomic)方法如何解析抗原驱动的B细胞选择，并区分TLS组织的效应性浸润与弥漫性调节性浸润。最后，研究人员概述了当前和新兴的治疗策略，从已获批用于血液恶性肿瘤的B细胞和抗体导向药物，到实体瘤中的TLS诱导、Fc工程化、疫苗和同种型调节方法，并提出了用于临床转化的生物标志物指导的护栏。这些护栏旨在保留保护性的TLS相关免疫，同时选择性靶向抑制性体液程序。
**引言**
研究人员指出，癌症免疫学传统上围绕细胞毒性T细胞监视和治疗性T细胞检查点释放展开，但这一以T细胞为中心的视角已不足以解释许多肿瘤的完整免疫结构。B细胞、浆细胞、抗体、补体和携带Fc受体(FcR)的效应细胞构成了抗肿瘤免疫的第二条高度可适应的臂。在多种实体瘤中，肿瘤浸润B细胞并非被动旁观者：它们可呈递抗原、提供共刺激信号、塑造CD4
+和CD8
+T细胞反应，并分化为抗体分泌浆细胞。临床和实验研究显示，B细胞谱系的密度、分化状态和空间组织可影响预后及对免疫检查点抑制剂(ICI)的反应，尤其是当B细胞嵌入有组织的三级淋巴结构(TLS)时。这些观察促使该领域从探讨B细胞是否存在于肿瘤中，转向探讨存在哪些B细胞状态、它们位于何处、识别哪些抗原以及其抗体如何参与肿瘤微环境(TME)中的效应或抑制回路。此外，还需区分在结构化免疫龛内局部产生的有益体液免疫与单纯伴随炎症的非生产性抗体沉积或B细胞浸润。
**癌症体液免疫的历史视角**
体液免疫与癌症的联系具有深厚历史根源。1850年，Henry Bence Jones在多发性骨髓瘤患者尿液中描述了异常免疫球蛋白。19世纪末，William Coley观察到严重感染后肿瘤消退，并于1891年使用“Coley毒素”进行早期免疫治疗尝试。Emil von Behring于1890年证明通过转移免疫血清可治愈白喉，标志着被动免疫疗法的诞生。Paul Ehrlich提出了“魔力子弹”愿景。20世纪中期，放射性标记抗体示踪实验确立了抗体可体内追踪。1957年，Frank Burnet提出免疫监视理论。1975年，K?hler和Milstein开发了单克隆抗体技术。20世纪后期，曲妥珠单抗和利妥昔单抗等治疗性抗体进入临床实践，验证了Ehrlich的“魔力子弹”理念。
**肿瘤微环境中体液免疫的组分与机制**
这包括B细胞（不同分化状态）、它们产生的抗体以及补体系统和效应细胞上的Fc受体等补充元素。肿瘤中B细胞和浆细胞：B细胞是负责抗体产生的淋巴细胞。不同B细胞亚群包括：初始B细胞（未遇抗原，可被招募至肿瘤）；生发中心(GC)B细胞（在Tfh细胞存在下形成GC，进行体细胞高频突变(SHM)和类开关重组(CSR)，标志物包括BCL6和AID）；记忆B细胞（长寿命，可快速响应再暴露抗原，通常CD27
+，与ICI反应增强相关）；浆细胞（终末分化，分泌大量免疫球蛋白，可通过CD138和IRF4/PRDM1识别，高浸润与良好预后相关，但也可分泌免疫抑制性同种型如IgA或IgG4）；调节性B细胞(Breg)（产生IL-10、IL-35、TGF-β，抑制效应T细胞和NK细胞，促进Treg发育，表达CD5或CD24
+CD38
+）；B1细胞（产生天然IgM，可启动补体活化）。B细胞常以淋巴滤泡样结构浸润实体瘤，即TLS，这些结构体现局部B细胞活化和抗体产生。TLS的存在通常与改善的生存和免疫治疗反应相关，但净效应取决于效应B细胞与调节性B细胞的平衡以及空间组织（TLS内vs.分散）。B细胞还可作为抗原呈递细胞(APC)增强抗肿瘤T细胞反应。
抗体：效应功能包括补体活化、调理吞噬和Fc受体介导的细胞毒性(ADCC/ADCP)。这些功能取决于抗体同种型/亚类和Fc糖基化。IgM是经典补体途径的强效启动剂；IgG1/IgG3亚类结合C1q并激活Fcγ受体（如NK细胞上的FcγRIII/CD16和巨噬细胞上的FcγRI/CD64），促进ADCC/ADCP和补体参与；IgG4在功能上对补体为Fc沉默，与活化FcγR亲和力弱，可竞争性削弱IgG1介导的效应功能；IgA在黏膜肿瘤中突出，通过FcαRI/CD89与中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞结合，交联的IgA免疫复合物可诱导强效中性粒细胞介导的肿瘤细胞杀伤，而单体IgA在调节性细胞因子环境中可偏向抑制性ITAM信号传导。
补体：抗体（IgM或IgG1）结合肿瘤细胞表面抗原后，C1q附着引发补体经典级联反应，导致肿瘤细胞调理（C3b）和膜攻击复合物形成，可裂解细胞。但过度补体激活可驱动慢性炎症支持肿瘤生长，肿瘤上调补体调节蛋白（如CD55、CD59）以逃避裂解。
Fc受体介导的细胞毒性：IgG或IgA抗体结合肿瘤细胞后，其Fc区被先天免疫细胞上的Fc受体识别。NK细胞上的FcγRIII结合IgG1/IgG3包被靶标，释放穿孔素/颗粒酶杀伤靶标（ADCC）；巨噬细胞和中性粒细胞表达FcγRII、FcγRIII和FcαRI，介导吞噬或ADCC。FcγRI(CD64)高亲和力结合IgG，触发促炎细胞因子释放和吞噬活性。
亚类细节（IgG4和IgA）：肿瘤中IL-4、IL-10等细胞因子可促使类开关偏向IgG4，尤其在慢性抗原暴露下。IgG4可竞争性抑制效应性IgG亚类，且能进行Fab臂交换，进一步限制免疫细胞交联，与较差预后相关。IgA
+浆细胞富含于某些肿瘤，可共表达IL-10和PD-L1，抑制CD8
+T细胞。单体IgA可通过FcαRI传递抑制性ITAM(ITAMi)信号，而IgA免疫复合物可招募中性粒细胞发挥细胞毒性。因此，IgA的净效应取决于免疫复合物环境、FcαRI结合几何学和周围细胞因子环境。同种型地理学也应结合组织起源解释：黏膜相关肿瘤更可能富含IgA，而非黏膜肿瘤常显示IgG主导的TLS反应。
Fc糖基化是效应活性的另一主要决定因素。IgG保守的Asn297处Fc N-聚糖影响FcγR结合，非岩藻糖基化和半乳糖基化糖型通常增强活化性FcγR结合，而唾液酸化增加与抗炎特性相关。
**肿瘤中依赖环境的体液免疫**
TLS成熟度决定局部抗体反应质量：成熟TLS（具有FDC网络、HEV和GC样区）支持强效CSR和亲和力成熟，产生高亲和力IgG（和依赖环境的IgA），具有抗肿瘤潜力。不成熟TLS限制B细胞活化，导致SHM受限和Ig库狭窄。TLS成熟度由CXCL13、CCL19/CCL21梯度和LTβR/FDC信号引导。成熟TLS通过正反馈环路维持：CXCL13吸引CXCR5
+B细胞和Tfh细胞，淋巴毒素β受体信号稳定FDC网络和HEV，Tfh来源的IL-21和CD40L促进B细胞增殖、AID诱导、CSR、SHM和分化为浆/记忆B细胞，活化B细胞通过抗原呈递和共刺激维持Tfh细胞定位。因此，TLS成熟度比单纯TLS存在更具临床信息价值。
证据层次和实验系统：小鼠模型和扰动研究对于建立特定体液程序因果性至关重要，但物种差异意味着小鼠发现需与人类队列、空间和库证据三角验证。
**癌症中B细胞和抗体的高通量分析**
B细胞受体(BCR)库测序和克隆性分析：高通量测序免疫球蛋白重链(IGH)和轻链基因可揭示B细胞克隆多样性。在实体瘤中，可检测扩增的B细胞克隆，表明抗原驱动反应。BCR克隆扩增应作为功能指标解释：具有高SHM、收敛序列特征、类开关至IgG1/IgG3或适当环境IgA、并定位于TLS内的克隆与抗原驱动选择和效应功能一致；而未突变或弱突变、弥漫性定位、IgG4或调节性IgA偏向、与IL-10/PD-L1程序相关的克隆可能指示旁观者活化或抑制性体液龛。
单细胞RNA测序和BCR测序(scBCR-seq)：可同时捕获单个细胞转录组和配对BCR重链轻链序列，将B细胞聚类为亚群并关联抗体序列与表型。可追踪克隆演化、检测治疗后克隆扩增，在空间转录组学中可视化TLS内B细胞与分散B细胞的不同克隆特征。
空间多组学和龛分辨的体液状态：空间转录组学可定位趋化因子、Tfh标志物、浆细胞程序和髓系龛；空间蛋白质组学可量化Fc受体、检查点配体、细胞因子受体和细胞间邻近性。与scRNA-seq和scBCR-seq配对，可将每个B细胞克隆与其同种型、SHM负荷、转录状态和解剖龛连接，完善TLS成熟度指标。
泛癌单细胞资源和临床关联：泛癌分析揭示了B细胞和浆细胞状态的多样性，GC样B细胞和类开关IgG
+浆细胞状态与TLS特征和良好结局共变。这些关联多为关联性，因果性需正交验证。
**跨癌症类型的体液免疫：乳腺癌、肺癌和脑癌**
乳腺癌：三阴性亚型常显示TLS和B细胞浸润，B细胞基因特征与更好生存和化疗/ICI病理完全缓解相关。肿瘤反应性IgG和IgA抗体可检测到。
肺癌：非小细胞肺癌和小细胞肺癌可含大量B细胞浸润和TLS，B细胞/浆细胞组织化常与更好生存和PD-1阻断反应相关。也存在调节性B细胞状态，IL-10/TGF-β产生和检查点配体表达可削弱细胞毒性免疫。
脑肿瘤：中枢神经系统免疫环境受血脑屏障(BBB)、小胶质细胞和区室化淋巴引流影响。在胶质母细胞瘤(GBM)中，BBB完整性常受损，血清蛋白可积累，但Ig存在不自动表明局部抗体产生。B细胞/浆细胞程序可包含免疫调节特征，浆细胞通过抗体依赖性FcγRIIA-AKT-mTOR轴与胶质瘤干细胞性相关。
**肿瘤相关体液免疫中的分子信号转导**
B细胞受体(BCR)信号传导和调节：在TLS内，BCR信号支持B细胞存活、增殖和分化，包括GC样反应。抗原结合诱导Igα/Igβ亚基ITAMs磷酸化，招募Syk，进而激活BTK和PI3Kδ，导致PLCγ2激活、钙离子释放和DAG产生，下游MAPK、PI3K/AKT和NF-κB驱动增殖和分化程序。BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡拉布替尼）和PI3Kδ抑制剂（艾代拉利司）可沉默B细胞恶性肿瘤中BCR存活信号，但在实体瘤中需谨慎应用。
Fc受体信号传导动力学：活化性Fc受体（如FcγRIII/CD16、FcγRI/CD64）通过ITAM/Syk/PI3K/Vav信号驱动ADCC和ADCP；抑制性FcγRIIB通过ITIM/SHIP/SHP抵消活化信号；在IL-10/TGF-β丰富的TME中，单体IgA可通过FcαRI/CD89传递抑制性ITAM(ITAMi)信号，抑制细胞毒性髓系效应功能。
TME中B细胞命运的免疫代谢约束：抗原活化和GC样B细胞需要快速生物合成和线粒体适应；浆细胞需要持续营养摄取和内质网应激适应；记忆B细胞需保持代谢灵活性。在缺氧和营养耗竭的TME中，这些要求决定TLS驻留B细胞是否持续为效应/记忆群体或崩溃。调节性B细胞可能利用氧化磷酸化、胆固醇代谢和脂质中间体支持调节性细胞因子产生。治疗性操作B细胞代谢需谨慎，并结合TLS成熟度、同种型、Fc受体和空间读数。
直接肿瘤细胞信号传导：新证据表明抗体可直接结合肿瘤细胞表达的Fcγ受体并激活肿瘤内在生长程序。在GBM中，浆细胞衍生IgG结合胶质瘤干细胞上的FcγRIIA，触发FcγRIIA-AKT-mTOR信号轴，维持肿瘤干细胞性和进展。
**治疗靶点与靶向体液免疫的临床进展**
靶向B细胞和浆细胞：抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗）通过ADCC、补体和凋亡诱导耗竭B细胞，在B细胞非霍奇金淋巴瘤中有效；抗CD19和抗BCMA的CAR-T疗法（替沙仑赛、阿基仑赛、利基迈仑赛、idecabtagene vicleucel）在B细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤中显示高疗效；抗CD38（达雷妥尤单抗）和抗SLAMF7（埃罗妥珠单抗）用于多发性骨髓瘤；BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡拉布替尼、赞布替尼）在CLL和套细胞淋巴瘤中有效；PI3Kδ抑制剂（艾代拉利司）用于CLL和滤泡性淋巴瘤，但具有免疫相关毒性。
靶向调节性B细胞：尚无特异性获批疗法，但临床前研究显示IL-10或PD-L1阻断可破坏Breg功能。BAFF/APRIL通路抑制（贝利木单抗）在实体瘤中可能损害抗肿瘤B细胞。
调节抗体效应生物学：Fc受体阻断/工程化（增强活化性FcγR结合或减少抑制性FcγRIIb结合）；补体调节（抗C5依库珠单抗）和肿瘤特异性策略以克服补体调节蛋白；IgG4和IgA轴靶向（如Fc-Fc阻断肽、Fc工程化、靶向上游调节细胞因子如TGF-β）。
免疫检查点抑制剂和疫苗：ICI可增强Tfh-B细胞互作、TLS成熟和抗体反应，但也可释放自身反应性B细胞克隆，导致免疫相关不良事件。癌症疫苗（mRNA疫苗、载体疫苗）旨在诱导T细胞和B细胞免疫，与ICI联用正在积极试验中。
CAR-T和先天细胞方法：利用B细胞衍生抗原受体作为靶向模块的CAR-T细胞，以及CAR-巨噬细胞和NKT-CAR细胞等策略正在探索中。双特异性T细胞接合器（如博纳吐单抗）将T细胞引导至肿瘤细胞。
增强有益体液反应和诱导TLS：TLR9激动剂(CpG ODNs)激活B细胞和浆细胞样树突状细胞；TLS诱导方法利用CXCL13/CCL19/CCL21梯度和LTβR/LIGHT信号；STING激动剂和生物材料递送可在体内驱动TLS形成。
治疗时机：新辅助治疗中B细胞扩增和TLS形成更易解释，且应用期研究设计，而晚期疾病中可能因免疫编辑、坏死、纤维化等而削弱。TLS诱导或B细胞增强策略最合理作为新辅助研究，而B细胞耗竭或BTK/PI3K抑制需在预处理诊断区分TLS成熟肿瘤与弥漫性调节性浸润后使用。
临床进展和正在进行试验：表2总结了关键药物及其状态。
**肿瘤来源免疫球蛋白(TD-Igs)：一个有争议的轴**
存在争议的文献提出非造血肿瘤细胞可表达免疫球蛋白转录本和/或蛋白，涉及乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌和口腔上皮肿瘤。但该领域在概念和技术上尚未定论。需区分假定的TD-Ig与免疫球蛋白超家族(IgSF)蛋白。TD-Ig文献描述非典型特征，包括重链主导或结构异常物种、不完全轻链配对和分泌、糖型不同于常规B细胞IgG。基于RP215的研究提出CH1区Asn162处唾液酸化N-聚糖为癌症相关特征，但CA215制备物中包含多种IgSF蛋白。两个广泛引用的实例（整合素/FAK和c-Met-SOX2-IgG环路）主要在选定的细胞系和异种移植系统中得到支持。证据评估显示大部分机制性TD-Ig文献仍为证据等级C，受细胞系、异种移植和批量组织检测混淆。严格排除浸润B细胞、血清截留、细胞外摄取和Fc结合假象常不充分。单细胞测序中需防范环境RNA和双细胞。TD-Igs目前不是已确立的临床生物标志物或治疗靶点。
**结论与展望**
癌症中的体液免疫应被视为空间组织化、状态依赖的免疫程序，而非统一的B细胞特征。最强抗肿瘤构型是成熟TLS为中心的生态系统。BCR克隆性在结合SHM、类开关、表型和TLS内空间定位时最具信息价值。体液浸润在成熟TLS之外可能反映弥漫性调节程序、旁观者活化、血清免疫球蛋白外渗或慢性免疫复合物生物学。同一分子在不同解剖和生化背景下可产生相反后果。临床转化应通过式护栏进行：增强体液免疫的试验应优先入组TLS成熟、免疫炎症性肿瘤，并测量TLS密度、HEV和FDC网络、GC样区、Tfh-B细胞邻近性、BCR克隆性、SHM负荷、类开关状态、同种型/亚类分布、Fc受体平衡和Fc糖特征。测试B细胞耗竭、BCR通路抑制或IgA/IgG4轴调节的试验应限于预处理诊断显示弥漫性调节性B细胞浸润、IgA
+或IgG4偏向的抑制性浆细胞状态、抑制性FcγRIIB/FcαRI信号或缺乏成熟TLS的肿瘤。新辅助研究尤为适宜。下一个方法学优先事项是整合：TLS成熟度指标应跨肿瘤类型标准化，空间转录组学和蛋白质组学应结合scRNA-seq/scBCR-seq，标准化流程应区分真正肿瘤细胞相关免疫球蛋白信号与B细胞污染、环境RNA、血清渗漏或Fc结合假象。治疗上，最合理的未来是根据预处理生态系统调节体液免疫，最终目标是为每位患者分配体液免疫格局，如TLS成熟效应型、混合TLS调节型、弥漫性Breg主导型、IgA/IgG4偏向型或体液冷型，并匹配干预措施。未来研究应预先定义体液生物标志物的最低报告集。
