综述：睡眠-觉醒周期：能量代谢背景下的分子机制、疾病和治疗靶点

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：The sleep-wake cycle: molecular mechanisms, disorders, and therapeutic targets in the context of energy metabolism

　　

睡眠-觉醒周期与能量代谢之间存在密切关联。在非快速眼动（NREM）睡眠期间，机体基础代谢率和总能量消耗显著下降，同时脑代谢废物的清除加速。睡眠剥夺或不足可破坏代谢稳态，损害脑代谢废物清除，从而增加一系列不良结局的风险，包括2型糖尿病、肥胖和痴呆。然而，相反的关系，即能量代谢紊乱破坏睡眠-觉醒周期并导致睡眠障碍，仍是一个缺乏详细研究的领域。因此，本综述综合了关于睡眠-觉醒周期神经基础与调节机制的既有证据。研究人员讨论的核心是能量代谢在这些过程中的作用，特别关注细胞类型特异性代谢谱对睡眠-觉醒调节的影响，例如它们在睡眠早期阶段ATP激增中的作用。研究人员还总结了在能量代谢紊乱和能量生成受损条件下观察到的睡眠障碍。此外，令人信服的证据表明，药理学增强代谢常可改善睡眠。简而言之，本综述提出纠正潜在代谢缺陷为睡眠治疗提供范式转变的观点。

论文主体部分总结如下：

**引言**：睡眠对认知、记忆形成、脑可塑性、胰岛素释放、体温调节和免疫维持具有重要影响。随着社会老龄化和生活节奏加快，睡眠障碍日益普遍，影响全球约三分之一人口，并增加肥胖、糖尿病、心脑血管疾病和痴呆等风险。睡眠是一种自然、周期性的生理状态，特征为意识行为消失和对外界刺激反应性降低。两过程模型（Two-Process Model）是睡眠-觉醒调节的主流理论，包括睡眠-觉醒稳态（Process S）和昼夜节律系统（Process C）。脑电图（EEG）信号是皮质神经元兴奋性和抑制性突触后电位的总和，觉醒期以α、β、γ波段为主，NREM睡眠以δ波段（0.5–4 Hz）为主，快速眼动（REM）睡眠以θ波段（4–8 Hz）为特征。能量代谢涵盖能量产生、分配、储存和利用，主要在线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）合成三磷酸腺苷（ATP）。脑能量代谢极为活跃，占体重2%却消耗全身20%能量，主要用于神经信号传导和离子梯度维持。睡眠与能量代谢存在双向关系：NREM睡眠（尤其是慢波睡眠，SWS）是能量保存和恢复状态，通过同步低频高幅振荡降低脑代谢需求，伴随核心体温下降；REM睡眠则是高能耗状态，脑代谢率恢复至觉醒水平，用于记忆巩固和情绪处理。突触稳态假说进一步联系能量代谢与睡眠调节，突触增强促进更长NREM睡眠和更高δ波功率。

**睡眠-觉醒周期的启动**：睡眠-觉醒周期由复杂神经回路调控。经典上行网状激活系统（ARAS）包括背侧和腹侧通路驱动觉醒。背侧通路起源于脑桥脚被盖核（PPT）/背外侧被盖核（LDT）胆碱能神经元，激活丘脑-皮质通路；腹侧通路整合蓝斑（LC）去甲肾上腺素能、中缝背核（DRN）5-羟色胺能、腹侧被盖区（VTA）多巴胺能、结节乳头核（TMN）组胺能及外侧下丘脑（LH）食欲素能神经元，维持持续觉醒。现代光遗传/化学遗传学发现新的促觉醒神经元群，包括丘脑室旁核（PVT）、内侧臂旁核（MPB）和基底前脑（BF）的谷氨酸能神经元，以及中脑和前脑区域的GABA能中间神经元。这些系统与睡眠活性核团（如下丘脑腹外侧视前区，VLPO）相互抑制，VLPO通过GABA/甘丙肽抑制ARAS成分，促进NREM睡眠。丘脑网络通过中央内侧核（CMT）和丘脑网状核（TRN）调节睡眠恢复和睡眠纺锤波生成。REM睡眠由特殊子网络调控，包括下丘脑外侧被盖核（SLD）神经元，受腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）和背侧深部中脑核（dDpMe）的GABA能门控。觉醒促进核团包括PPT/LDT胆碱能、LC去甲肾上腺素能、DRN5-羟色胺能、VTA多巴胺能、TMN组胺能和LH食欲素能神经元，以及PVT、BF、MPB等区域的谷氨酸能神经元和GABA能神经元。NREM睡眠促进核团以VLPO为核心，通过抑制觉醒核团促进睡眠，葡萄糖可激活VLPO神经元诱导慢波睡眠。此外，BF中生长抑素阳性（SOM+）GABA能神经元、LH中黑色素聚集激素（MCH）神经元、皮质nNOS/NK1神经元、腺苷A2A受体神经元（纹状体、伏隔核NAc、嗅结节OT）、面旁区（PZ）GABA能神经元、vlPAG中神经降压素（NTS）表达谷氨酸能神经元及脑桥SLD中神经降压素能神经元均可促进NREM睡眠。REM睡眠核团包括SLD（含谷氨酸能、GABA能及可能的胆碱能神经元）、腹侧延髓、背内侧延髓（dmM）、LH、未定带（ZI）的GABA能神经元、LH的MCH神经元、压后皮质（RSC）神经元，以及VTA至基底外侧杏仁核（BLA）的多巴胺信号。REM睡眠门控核团位于vlPAG和dDpMe，主要为GABA能神经元，激活可抑制REM睡眠。正常条件下，觉醒促进和睡眠促进核团及其神经递质/神经肽相互作用维持稳态，LH食欲素神经元作为“开关”关键。食欲素缺乏导致发作性睡病，而致死性家族性失眠症（FFI）由朊蛋白基因D178N突变导致丘脑异常沉积，引起睡眠纺锤波和K复合波丧失。

**睡眠-觉醒神经递质/神经肽**：乙酰胆碱（ACh）由胆碱乙酰转移酶（ChAT）催化合成，依赖ATP通过囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）进入囊泡，释放后结合烟碱型或毒蕈碱型受体。PPT/LDT胆碱能神经元释放ACh，觉醒期和REM期增高，NREM期降低。长期敲除M1和M3受体几乎消除REM睡眠。5-羟色胺（5-HT）由中缝背核（DRN）神经元合成，具有双向调节作用：紧张性刺激促进睡眠，爆发性刺激诱导觉醒。多巴胺（DA）由VTA和黑质致密部（SNc）神经元释放，D1受体激动剂诱导觉醒，D2受体激动剂低剂量促进睡眠、高剂量诱导觉醒。去甲肾上腺素（NA）主要来自LC，α1受体拮抗剂增加睡眠，α2受体激动剂减少NA释放产生镇静。组胺由TMN合成，H1受体激活促进觉醒，H3受体拮抗剂/反向激动剂用于治疗发作性睡病。食欲素（Orexin/Hypocretin）由LH神经元合成，通过OX1R和OX2R（主要偶联Gq蛋白）稳定觉醒状态，防止NREM/REM睡眠异常侵入。谷氨酸（Glu）是主要兴奋性神经递质，通过离子型受体（NMDA、AMPA、红藻氨酸受体、GluD受体）和代谢型受体（mGluR1-8）参与睡眠-觉醒调节，脑干网状结构谷氨酸能神经元在觉醒和REM期活性高。γ-氨基丁酸（GABA）是主要抑制性神经递质，通过GABA_A受体（配体门控氯离子通道）和GABA_B受体（Gi蛋白偶联）促进睡眠。GABA_A受体α1亚基与镇静催眠相关，α2/α3亚基与抗焦虑相关。此外，神经降压素（NTS）、神经肽S（NPS）、腺苷和褪黑素也参与调节。

**能量代谢影响睡眠-觉醒周期调节**：
- **睡眠-觉醒稳态能量代谢**：腺苷由AMP或S-腺苷同型半胱氨酸水解形成，是内源性睡眠调节剂。基底前脑（BF）腺苷水平在觉醒期升高，睡眠期降低。研究人员利用GRAB-Ado探针发现海马神经元是细胞外腺苷主要来源，通过浓缩型核苷转运体（CNTs）和平衡型核苷转运体（ENTs）介导浓度梯度驱动转运。BF星形胶质细胞Ca²⁺活性和细胞外ATP在觉醒和REM期较高，抑制星形胶质细胞Ca²⁺活性降低细胞外ATP但腺苷无显著变化，表明BF腺苷主要来自神经元ATP代谢而非细胞外ATP水解。腺苷通过A1和A2A受体发挥区域特异性作用：A1受体在BF、TMN、LH激活促进睡眠，在VLPO、PZ激活促进觉醒；A2A受体在NAc、VLPO、纹状体、嗅结节激活通过GABA能输出抑制觉醒系统，促进NREM睡眠。咖啡因通过拮抗A2A受体（作用于NAc壳）发挥觉醒效应。蛋白质磷酸化反映睡眠需求：盐诱导激酶3（SIK3）T221位点磷酸化水平在觉醒后升高，睡眠后降低，可作为睡眠需求指标。钙调磷酸酶（CaN）和蛋白激酶A（PKA）竞争性调节睡眠-觉醒周期，PKA促觉醒，CaN促睡眠。LKB1-SIK3-HDAC4信号通路在转录水平调节睡眠量。
- **昼夜节律通过线粒体和褪黑素影响睡眠-觉醒周期**：昼夜节律由细胞自主的转录-翻译反馈环路（TTFLs）调控，CLOCK和BMAL1激活PER和CRY表达，PER和CRY负反馈抑制CLOCK/BMAL1活性。中枢生物钟位于视交叉上核（SCN），通过光输入同步化。线粒体与昼夜节律双向调节：线粒体生物发生和动力学因子（如PGC-1α、DRP1）表达呈昼夜节律振荡，活动期线粒体分裂增强，休息期融合增强；线粒体代谢副产物（如NADH/NAD⁺）和AMPK影响核心时钟蛋白活性。褪黑素由松果体在黑暗中合成，通过MT1和MT2受体调节SCN节律，MT1抑制SCN放电率，MT2诱导相位移动。褪黑素还可作用于PVT的MT1/MT2受体抑制觉醒神经元，促进NREM睡眠；MT3受体（Nqo2）促进神经元树突棘回缩，改善睡眠质量和记忆能力。睡眠稳态与昼夜节律相互作用：昼夜节律设置觉醒驱动的时间窗口，调节睡眠压力释放；睡眠压力通过腺苷等反馈信号校准昼夜节律幅度和相位。
- **不同细胞类型代谢影响睡眠-觉醒周期**：觉醒期，谷氨酸能神经元释放大量谷氨酸，刺激星形胶质细胞释放维生素C，抑制神经元葡萄糖摄取，促进乳酸利用。星形胶质细胞通过腺苷A2B受体-cAMP-PKA信号通路提供乳酸作为能量底物。睡眠期，谷氨酸水平降低，星形胶质细胞活性下降，维生素C释放减少，解除对葡萄糖摄取的抑制，葡萄糖通过磷酸戊糖途径（PPP）促进ATP合成和腺苷生成。长时间觉醒积累的细胞外腺苷增强A2B受体激活，导致神经元内ATP激增，ATP通过ENT2外排为腺苷，扩散至A2A受体脑区（如NAc）促进GABA释放和睡眠。前额叶小胶质细胞通过ADP激活P2Y₁₂受体，增加细胞外腺苷，抑制去甲肾上腺素传播，促进NREM睡眠。ATP激增在睡眠早期阶段尤为重要，特别是在BF和额叶皮质，与NREM睡眠δ波活动正相关。PZ区GABA能神经元在觉醒期通过星形胶质细胞ATP水解产生的腺苷激活A1受体，抑制GABA神经元活性以维持觉醒。

**能量代谢紊乱易导致睡眠障碍**：睡眠障碍包括失眠、睡眠相关呼吸障碍（SRBD）、中枢性嗜睡症、昼夜节律睡眠-觉醒障碍等。疲劳和日间过度思睡是核心症状，源于睡眠不足导致能量恢复和修复过程受损。能量代谢紊乱疾病（如2型糖尿病T2DM、肥胖）与睡眠障碍存在双向关系。T2DM患者睡眠障碍发生率50-70%，胰岛素抵抗或分泌不足导致中枢GABA能神经传递减弱，引起过度觉醒；高血糖导致夜尿增多、神经病理性疼痛，加重睡眠障碍；睡眠不足又加重胰岛素抵抗和食欲紊乱。肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）密切相关，颈部脂肪堆积导致上气道阻塞，瘦素抵抗和饥饿素异常直接扰乱睡眠-觉醒稳态。能量缺乏状态（如线粒体病、神经退行性疾病、衰老）也常见睡眠障碍。原发性线粒体病因OXPHOS缺陷导致能量生成不足，睡眠相关呼吸障碍（OSA/CSA）高发。神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD）中，脑葡萄糖代谢下降、线粒体功能障碍导致能量供应不足，损害睡眠调节核团功能；同时，慢波睡眠期脑脊液流动促进代谢废物清除，睡眠障碍加剧Aβ和tau蛋白沉积。AD中SCN体积和细胞数减少，昼夜节律紊乱；PD中SNc多巴胺能神经元丧失伴随线粒体碎片化和复合体I活性降低，导致失眠、RBD、不宁腿综合征（RLS）等。衰老时SCN退化、KCNQ2/3通道表达降低导致食欲素神经元过度兴奋，睡眠结构改变（慢波和睡眠纺锤波减少）。

**优化能量代谢的药物可改善睡眠**：
- **双胍类**：二甲双胍作为T2DM一线药物，改善胰岛素敏感性和线粒体功能，可延长睡眠时间、提高睡眠效率，在代谢综合征和多囊卵巢综合征患者中也观察到类似效果。
- **GLP-1受体激动剂**：通过显著减重减少颈部脂肪堆积，改善OSA。SURMOUNT-OSA试验显示替西帕肽治疗52周后AHI降低76.5%，42.2-50.2%患者达到疾病缓解，FDA批准用于中重度OSA（肥胖患者）。
- **褪黑素及褪黑素受体激动剂**：褪黑素调节昼夜节律，降低甘油三酯和总胆固醇，但半衰期短（20-50分钟）。缓释制剂Circadin模拟夜间分泌模式。雷美替胺和他司美替胺（MT1/MT2激动剂）获批用于睡眠障碍，他司美替胺是FDA唯一批准用于非24小时睡眠-觉醒障碍的药物。
- **食欲素受体拮抗剂和激动剂**：双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）如苏沃雷生、伦博雷生、达利雷生，维持自然睡眠结构，改善入睡和睡眠维持，但禁用于发作性睡病。食欲素受体2选择性激动剂o veporexton可增强觉醒、减轻日间思睡和猝倒。
- **烟酰胺单核苷酸（NMN）**：NMN是NAD⁺前体，补充NMN可提升NAD⁺水平，改善胰岛素敏感性、肌肉功能，双盲随机对照试验证实NMN可改善慢性失眠和老年人睡眠质量。

**结论与未来展望**：睡眠是维持健康的关键因素，受环境、心理、人口学、生活方式和遗传等多因素影响，需要个性化治疗策略。对于合并糖脂代谢紊乱的患者，应同时处理睡眠障碍和代谢问题，避免使用奥氮平、喹硫平等具有代谢副作用的药物。睡眠障碍可作为线粒体病、神经退行性疾病和衰老的早期预警信号，早期干预增强能量代谢可能延缓疾病进展。未来需要深入研究能量代谢与睡眠相互作用的分子机制，以指导靶向治疗。