《科学转化医学》：新型芯片模拟癌症扩散方式

哥伦比亚大学工程学教授戈尔达娜·武尼亚克-诺瓦科维奇及其团队于 8 月 19 日在《科学转化医学》杂志上发表了一项研究，报告称他们开发了一种多器官芯片，该芯片模拟癌细胞如何通过血管流动扩散到远处器官，这是首个此类癌症转移模型。

　　

癌症扩散到原发肿瘤以外——这一过程被称为转移——至少导致三分之二的癌症死亡。针对转移进展的药物大多以失败告终，部分原因是缺乏能够帮助识别转移潜在机制的预测模型。

虽然动物模型在理解转移相关机制方面取得了关键进展，但针对转移进展的药物持续在临床上失败，这表明人类和啮齿动物生物学之间的差异不容忽视。

哥伦比亚大学工程学院教授 戈尔达娜·武尼亚克-诺瓦科维奇（Gordana Vunjak-Novakovic）及其团队于8月19日在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上发表的一项研究 报告称，他们开发了一种多器官芯片，该芯片能够模拟癌细胞通过血管扩散到远处器官的过程，是首个此类癌症转移模型。该芯片包含毫米级的人工合成骨骼和肺组织隔室，以及含有循环乳腺癌细胞的血管，并允许被癌细胞侵染的组织之间进行动态的相互作用。

“迫切需要开发人体转移组织模型，这是我们开展这项研究的主要动力，”哥伦比亚大学教授、米卡蒂基金会 生物医学工程教授 兼医学科学教授（医学方向）Vunjak-Novakovic说道。“我们的目标是探究癌细胞黏附和穿过内皮细胞（血管内壁）的能力，并确定它们通过细胞重编程和微环境重塑在所定植组织中存活的能力。”

这项研究揭示了转移过程中一个关键阶段——器官定植——的奥秘，而这一阶段很难用动物模型进行研究。当癌细胞从原发肿瘤脱落后，它们会通过血液循环扩散到远处器官的组织中并定植。之后，这些癌细胞会不断增殖，最终在新的部位形成新的肿瘤。这个过程极其复杂，癌细胞需要逃避组织防御并适应它们侵袭的特定器官。

这种多器官芯片使科学家能够利用真实的患者细胞和组织，而非使用并不总是能反映人类生物学的动物模型，来详细研究转移进展。该平台能够在器官特异性微环境中对癌细胞与组织的相互作用进行可控实验，从而揭示转移的分子通路和治疗靶点。为了展示该芯片的功能，Vunjak-Novakovic及其同事研究了循环中的人类乳腺癌细胞向骨骼和肺部的定植情况。

“不幸的是，癌细胞非常狡猾。我们已经了解到癌细胞是如何穿过屏障，从血液循环进入组织的，”Vunjak-Novakovic说道。“我们还成功地重现了患者体内发生的一种现象，即癌细胞在定植靶组织之前，就会先对其进行改造，使其更容易受到癌细胞的侵袭。” 

Vunjak-Novakovic 领导着 干细胞与组织工程实验室，致力于利用组织工程方法改善人类健康。她的实验室是微型人体组织平台（称为微生理系统或芯片器官）开发的第一批参与者，这些平台用于模拟人类病理生理学和药物反应。在这项研究中，工程师们与哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心的同事合作，包括： 克莱德和海伦·吴化学与系统生物学教授 Andrea Califano 、系统生物学副教授Peter Sims以及 病理学与细胞生物学教授 Hanina Hibshoosh 。

哥伦比亚大学工程学院博士生、该研究的主要作者之一伊拉里亚·巴尔达萨里表示，她对这项研究为临床前研究的未来发展所展现的前景感到兴奋：工程化人体组织可以补充从动物模型中获得的经验。“随着FDA和NIH越来越重视新的研究方法，这项研究为这种转变在实践中如何应用提供了一个具体的例子，它应用于癌症最具挑战性的特征之一：转移，”巴尔达萨里说道。

研究人员利用组织特异性支架生物反应器培养系统，以诱导多能干细胞（iPSCs）为模板，构建了乳腺癌常见转移部位——骨骼和肺脏以及血管内皮组织。这些构建的组织被分别置于芯片的各个独立隔室中，每个隔室都经过优化，以促进组织成熟并长期维持其功能，并通过血管循环相互连接。 

选择性通透的内皮屏障是该芯片的关键特征，它能像在人体内一样，将组织隔室与血管通道分隔开来。平台搭建完成后，研究人员将乳腺癌细胞引入血管循环系统，以观察器官特异性定植模式。与人体内的情况一致，通常倾向于骨骼的癌细胞表现出更强的骨骼定植能力，并诱发更明显的骨退化。相反，通常倾向于肺部的癌细胞则对肺组织造成更大的破坏，而骨骼定植程度则较轻。不同的组织定植模式和分泌因子表明，该装置模拟了人体内观察到的器官特异性转移的关键特征。

此外，对工程化组织的后续分析表明，癌细胞会使远处器官更容易被癌细胞侵袭。研究团队在两个组织隔室中都观察到了这种被称为转移前微环境形成的现象。 

Vunjak-Novakovic表示：“这种先进的转移模型的主要优势在于它是人类的，并且可以针对特定患者进行定制。它忠实地模拟了人类转移的一些关键方面，而这些方面通常很难通过其他方式进行直接研究。”