Nature：新研究首次在颅骨骨髓中发现淋巴样结构

　　

几十年来，科学家们一直认为大脑与免疫系统之间没有沟通。但越来越多的证据表明，中枢神经系统（CNS）与外周免疫系统并非彼此隔绝。

颅骨骨髓是CNS免疫细胞的来源，但其在CNS抗原特异性适应性免疫应答中的作用尚不明确。

圣路易斯华盛顿大学的研究人员近日首次在小鼠颅骨骨髓中发现了类似淋巴结的结构，并证明这些结构能在远端淋巴结接收到异常细胞的信号之前，迅速对脑癌做出反应。

这项成果于8月19日发表在《Nature》杂志上，是首次在骨骼中发现此类免疫枢纽。研究表明，大脑不仅与免疫系统沟通，还在附近设置了免疫“安全岗”，其距离比其他器官更近。

共同通讯作者、圣路易斯华盛顿大学的Jonathan Kipnis教授表示：“这项研究表明，颅骨骨髓不止是一个结构框架，它还蕴藏着此前未发现的大脑特异性的免疫反应中心。”

“这一局部免疫微环境的发现将改变我们对神经免疫相互作用的认知，并为治疗脑肿瘤及其他神经系统疾病开辟令人振奋的新途径。”

Kipnis领导的研究团队一度对“大脑与免疫系统隔绝”这一广泛接受的观点提出质疑，他们发现有淋巴管穿过硬脑膜，也就是颅骨下方包裹大脑的外层组织。

最近，他们又发现了连接颅骨、硬脑膜和脑组织的微小物理通道，揭示了免疫细胞和细胞代谢废物可在大脑和颅骨骨髓之间直接运输。

在这项新研究中，研究人员追踪了蛋白质经由这些通道直接进入颅骨骨髓的过程，并在那里发现了淋巴样结构，其具有生发中心样形态。

这些结构如同免疫系统的训练中心，其中包含一类独特的滤泡辅助性T细胞，它们通过CD40L、IL-21和IFNγ信号通路促进B细胞活化，从而对抗疾病和感染。

第一作者兼通讯作者Jang Hyun Park博士表示：“我们此前从未在健康骨髓中观察到此类结构。这是一项令人兴奋的发现，它表明复杂的大脑需要自身的特化免疫结构来加以保护。”

为了验证这些邻近的免疫枢纽是否能积极抵御脑部疾病，研究团队使用了一种胶质母细胞瘤小鼠模型，这是一种侵袭性极强的脑癌。

他们发现，在患有脑癌的小鼠中，使用药物破坏颅骨免疫枢纽会导致肿瘤的生长速度快于免疫枢纽完好的小鼠。这些免疫枢纽的功能受损导致小鼠存活率下降，表明大脑主动依赖这些局部免疫中心来抵御癌症。

研究人员还开发出一种靶向疗法，目的是增强颅骨骨髓内的抗体生成。他们使用一种凝胶，将三种免疫增强蛋白的混合物直接涂抹在头皮下，从而激发一系列抗肿瘤免疫反应，以此来攻击癌细胞。

研究发现，这些反应首先发生在颅骨骨髓的免疫枢纽，随后在颅骨外的邻近淋巴结中出现。与对照组小鼠相比，接受凝胶治疗的小鼠肿瘤排斥效果更高，存活时间也更长。

“这一发现从根本上改变了我们对神经免疫学的现有认知，” Kipnis谈道。

“了解到大脑依赖颅骨周围的淋巴样结构进行防御，有望改变我们开发多种神经系统疾病疗法的思路，包括阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、长新冠及其他免疫相关的疾病。此类疗法可直接作用于这些免疫枢纽，而不会产生严重的外周副作用。”