综述：肠道微生物组的代谢输出：对癫痫的启示

《Cells》：Metabolic Outputs of the Gut Microbiome: Implications for Epilepsy

　　

背景：基于微生物组的机制已成为癫痫研究的关键领域，肠道微生物群落可通过肠-脑轴（gut–brain axis）调节中枢神经系统（CNS）功能。癫痫是全球常见的慢性神经系统疾病，影响超6500万人，尽管已有抗癫痫药物（ASMs）可用，仍有约30%的患者发展为药物难治性癫痫。现有ASMs主要抑制癫痫发作而非阻止疾病进展，亟需替代治疗策略。在此背景下，越来越多的证据支持微生物依赖性通路参与调节癫痫发作及治疗反应性，但其相互作用的机制基础仍不明确。方法：本叙述性综述整合现有文献，探讨微生物源性代谢产物（包括神经递质、维生素及多酚代谢产物S-雌马酚）在癫痫相关肠-脑通讯中的作用。证据来源于临床前动物模型与临床研究，从整合机制视角阐明这些通路如何影响中枢神经系统功能及癫痫发作易感性，重点聚焦描述肠道微生物组与癫痫发生、治疗反应之间分子、代谢及信号通路的研究。结果：现有证据表明，肠道与CNS的通讯通过迷走神经等神经通路及循环微生物代谢产物实现。这些代谢产物可穿过肠屏障，部分可穿过血-脑屏障（BBB），是宿主-微生物信号传导的关键介质。新兴研究显示，部分微生物代谢产物可直接调节神经元过度兴奋及癫痫发作易感性，其他则可能通过更广泛的代谢与免疫通路发挥次级或调节作用，但上述相互作用的精确机制仍未完全阐明。结论：部分微生物源性代谢产物有望成为癫痫的潜在生物标志物及机制介质，但仍需进一步研究以明确这些代谢产物影响癫痫发作易感性及癫痫发生的分子与细胞通路。

1. 1.
   引言
   癫痫是一种慢性致残性神经系统疾病，全球患病人数超6500万，伴随显著的社会、心理、认知及神经生物学负担，且死亡风险升高。其核心特征是反复无诱因发作，源于短暂性的异常、过度及超同步神经元放电，病因具有异质性，涵盖基因变异、发育畸形、脑肿瘤、创伤、自身免疫异常及中枢神经系统感染。细胞层面，癫痫发作反映兴奋性谷氨酸能信号与抑制性γ-氨基丁酸（GABA）能信号失衡。近年研究进一步表明，癫痫并非单纯以神经元为中心的疾病，胶质细胞功能障碍、免疫激活、细胞外基质改变及系统性炎症与代谢紊乱均参与癫痫发作易感性及疾病进展。中枢神经系统感染是全球癫痫的主要病因之一，神经炎症在人类癫痫及多种动物模型中均为恒定特征。尽管抗癫痫药物（ASMs）已广泛应用，约30%的患者仍对药物耐药，这一比例在新药不断推出的背景下仍无明显改善。现有治疗缺口凸显了需开发超越中枢神经系统靶向的新型治疗策略。肠道微生物组作为宿主神经生物学的核心调节者，通过肠-脑轴的双向通讯参与调节癫痫发作易感性，其机制包括免疫调节、迷走神经信号传导、神经递质生成及生物活性代谢产物合成。生酮饮食（KD）作为难治性癫痫的成熟疗法，其临床疗效已被证实部分依赖于微生物组介导的机制，且ASMs本身可改变肠道微生物组成，提示部分药物效应或反应性差异可能通过微生物依赖性通路实现。随着研究从微生物组成的描述性分析转向功能解析，微生物源性代谢产物受到重点关注。短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生物、胆汁酸及植物雌激素代谢产物如S-雌马酚等代谢产物可调节神经炎症、血-脑屏障（BBB）完整性、神经递质系统及突触可塑性，这些机制与癫痫直接相关，可影响兴奋-抑制平衡、胶质细胞激活及神经元网络稳定性。代谢产物机制还具有可量化、通路明确、可通过饮食、益生元、益生菌或药物干预调节等实用优势，为靶向肠-脑轴的下一代癫痫治疗策略开发提供了方向。
2. 2.
   文献检索方法
   本叙述性综述检索了建库至2026年7月的文献，检索数据库包括PubMed、Web of Science及Google Scholar，检索词组合涵盖“肠道微生物组”“肠道微生物群”“微生物源性代谢产物”“维生素”“神经递质”“多酚S-雌马酚”“乳酸”“短链脂肪酸”“肠-脑轴”“信号通路”“神经元兴奋性”“癫痫发作”及“癫痫”等。同时通过相关文献的参考文献列表补充研究，证据来源于临床前动物与细胞模型、临床研究及精选的基础综述，重点纳入描述微生物源性分子与癫痫发作易感性、癫痫发生之间分子、代谢及信号通路的研究，优先选择原创性研究文章及机制研究，仅纳入同行评议出版物，排除会议摘要与预印本，符合叙述性综述特点，未进行正式偏倚风险评估或定性合成。文献按本综述讨论的主要微生物源性代谢产物类别整理，包括神经递质相关代谢产物、短链脂肪酸、乳酸、维生素及多酚源性代谢产物S-雌马酚，每类代谢产物按其主要调节肠-脑通讯的机制（包括神经递质调节、血-脑屏障完整性调节及神经元兴奋性调节）梳理证据，适用时按证据等级区分实验研究与人体研究。
3. 3.
   肠道微生物组与癫痫
   3.1 肠道微生物组的组成与功能
   人类胃肠道定植着复杂动态的微生物生态系统，深刻影响宿主生理。肠道微生物群指定植于机体的多样微生物，肠道微生物组则包含这些微生物及其 collective 遗传物质。微生物定植始于出生，在儿童期持续演化，成年后趋于稳定，分娩方式、抗生素使用、药物、遗传、饮食及环境暴露等因素均会影响全生命周期的肠道微生物组成。肠道微生物组具有多种核心功能：发酵不可消化膳食成分生成生物活性代谢产物、合成维生素、解毒有害物质、阻止病原体定植、强化肠屏障完整性及调节先天与适应性免疫应答，与宿主形成共生关系。微生物组成或多样性的破坏统称为菌群失调，与肥胖、炎症性肠病、心血管疾病及癫痫等神经系统疾病相关。

3.2 肠道微生物群与癫痫的关联证据

越来越多的证据表明肠道微生物群在癫痫的发生与调节中发挥重要作用。临床数据显示癫痫患者常存在特征性肠道微生物谱，如乳杆菌属（Lactobacillus）等有益菌属水平降低，提示微生物改变可能参与癫痫发作易感性或疾病进展。菌群失调与药物难治性癫痫的关联被反复证实，抗癫痫药物无应答者具有区别于健康对照及药物应答者的微生物特征。实验模型进一步支持肠道微生物组与癫痫发作的因果关系：在红藻氨酸（KA）诱导的癫痫发作模型中，大鼠出现氧化应激、炎症、认知缺陷及谷氨酸释放增加，而益生元、益生菌或合生元干预可部分改善上述表型；在SCN1A突变导致的Dravet综合征等遗传性癫痫模型中，存在肠道菌群失调，特定微生物类群与疾病严重程度相关，厚壁菌门（Firmicutes）丰度升高、拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度降低与生酮饮食后的发作频率及持续时间减少相关。微生物群操纵可直接改变癫痫发作易感性：失神癫痫啮齿类模型中，健康供体的粪便微生物移植可减少癫痫发作；应激暴露动物的微生物群移植至健康受体后可增加其癫痫发作易感性，而健康动物微生物群移植至应激动物后可降低发作频率；癫痫供体的微生物群移植至对照小鼠后，可使受体在低剂量匹鲁卡品下更易发生癫痫持续状态。上述结果支持肠道微生物群与癫痫的双向关系，即微生物组成影响癫痫发作易感性及疾病结局，但仍需更多机制研究明确因果关系及具体通路。

3.3 营养、肠道细菌与癫痫发作结局

膳食干预在癫痫治疗中占据核心地位，是系统性代谢变化沿脑-肠-微生物组轴产生影响的重要例证。1911年已观察到禁食可减少癫痫发作，最终推动了1921年生酮饮食（KD）的开发。KD为高脂肪、低碳水化合物饮食，诱导脂肪酸氧化增强及酮体生成，其效应不仅局限于宿主代谢，还可重塑肠道微生物生态系统。大量临床队列与实验模型证据表明，生酮治疗可重复改变肠道微生物组成，在儿童药物难治性癫痫中观察到一致的菌群变化，且这些变化并非仅存在相关性：利用无菌小鼠及抗生素处理小鼠模型的研究证实，KD的抗癫痫疗效依赖于肠道微生物群的存在。具体而言，将KD相关的阿克曼氏菌属（Akkermansia）与副拟杆菌属（Parabecterioides）定植于悉生小鼠，足以在戊四氮（PTZ）等化学诱导的癫痫发作模型中发挥保护作用，其机制与系统性代谢池改变（尤其是循环γ-谷氨酰氨基酸减少）及中枢神经递质平衡向GABA能张力增强、谷氨酸能兴奋减弱偏移相关。微生物层面，KD可富集参与神经代谢信号传导的特定类群，如阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）与副拟杆菌属（Parabacteroides），这些类群在移植研究中被证实是癫痫发作保护效应所必需的。此外，可产生神经活性代谢产物的细菌（包括双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳杆菌属（Lactobacillus）及拟杆菌属（Bacteroides）等GABA产生菌）被确认为肠-脑-微生物组轴的功能介质，这些细菌主要通过谷氨酸脱羧酶通路合成GABA，生成的GABA可在局部肠神经系统发挥作用，或通过迷走神经、免疫或代谢通路间接影响脑功能。益生菌干预也为微生物-癫痫轴提供了机制支持：在PTZ点燃等化学诱导癫痫发作的啮齿类模型中，给予产GABA益生菌可降低发作严重程度并改善行为结局，伴随脑内GABA水平升高及一氧化氮等促氧化介质减少，其机制可能涉及宿主GABA能信号通路调节、迷走神经通讯及神经炎症过程调节，提示其作用于抑制性神经传递与神经免疫通路。临床研究虽样本量有限，但也观察到难治性癫痫患者补充益生菌后发作频率降低，同时焦虑、抑郁等共病症状改善，与微生物源性神经调节剂的多效性一致。膳食对特定代谢通路的调节进一步体现了营养、微生物与癫痫发作易感性的机制交互：色氨酸代谢与血清素能及微生物信号网络交叉，在听觉诱发癫痫发作的小鼠模型中，高色氨酸饮食可减少发作诱导的呼吸骤停，同时改变肠道微生物组成（变形菌门（Proteobacteria）与放线菌门（Actinobacteria）丰度升高），提示膳食诱导的微生物生态变化可重新校准神经活性代谢产物生成，从而影响调控呼吸与癫痫发作阈值的脑干环路。临床观察还发现治疗反应相关的物种水平微生物变化：接受KD治疗的婴儿痉挛症患者发作频率降低的同时，嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）与乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）丰度升高，这两类菌具有明确的氨基酸发酵代谢活性，可能参与神经递质前体池的调控。综上，膳食干预通过协调调节宿主代谢与肠道微生物群发挥抗癫痫效应，GABA、SCFAs及氨基酸衍生物等微生物代谢产物作为该网络的中间介质，通过微生物相关通路调节神经元兴奋性，这一整合框架不仅完善了对生酮饮食与益生菌治疗的理解，也将微生物组确立为癫痫辅助治疗的可靶向靶点。

1. 4.
   连接肠道与中枢神经系统的机制通路
   膳食干预、微生物群落结构与癫痫发作结局的关联证据最终指向核心问题：肠道起源的信号通过何种生物学通路影响中枢神经系统的神经元兴奋性？答案在于肠-脑轴的复杂结构，这一多维通讯网络将神经、内分泌、免疫及代谢信号整合为统一的调节系统。肠-脑轴并非线性通路，而是动态双向界面，胃肠道、定植微生物及中枢神经系统通过生化对话持续交互，信号沿多条汇聚通路传递，包括迷走神经与脊髓神经环路、循环代谢产物与激素、免疫介质及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控的神经内分泌输出，这些通路进一步受微生物源性代谢产物（尤其是SCFAs、神经递质及氨基酸衍生物）调节，这些代谢产物是连接微生物活动与宿主生理的化学介质。

4.1 迷走神经信号通路

肠道微生物组通过直接神经通路及间接代谢、免疫通路影响中枢神经系统功能，其中迷走神经是肠道与脑之间快速双向通讯的主要通路。迷走神经整合内脏感觉输入与中枢自主神经处理，在痛觉感知、体温调节、胃肠动力及心血管功能调节中发挥关键作用。解剖学上，迷走神经包含支配脑干多个脑区（如迷走神经背核（DMNV）与疑核）的传出（运动）纤维，以及胞体位于结状神经节、中枢投射至DMNV的传入（感觉）纤维，二者共同构成背侧迷走复合体，是整合肠道感觉输入与自主神经、神经内分泌反应的核心枢纽。迷走传入神经可转导肠道微环境起源的信号，包括肠内分泌细胞（EECs）释放的神经递质与代谢产物（如5-羟色胺（5-HT）与SCFAs），或可穿过肠上皮直接与迷走神经末梢相互作用的弥散性代谢产物。迷走传入神经表达可感知微生物源性信号的受体，包括游离脂肪酸受体（FFAR）2与FFAR3，使迷走神经成为微生物代谢产物及微生物诱导的肠内分泌信号影响中枢生理的关键界面。突触层面，谷氨酸是迷走传入信号向孤束核（NTS）二级神经元传递的主要神经递质，信息从NTS进一步传递至参与自主调节、情绪处理及癫痫发作易感性的高级脑区。通过 reciprocal 传出投射，中枢神经系统也可调节肠道生理，影响动力、分泌甚至微生物组成，这种双向结构使大脑既可“感知”也可主动塑造肠道环境。迷走信号中断（如迷走神经切断术）可消除微生物诱导的脑功能与行为效应（尤其是焦虑、应激与情绪处理相关效应），提示完整的迷走通路是多数肠-脑交互的必需条件。反之，该通路的 therapeutic 调节已显示临床疗效：迷走神经刺激是FDA批准的药物难治性癫痫干预手段，可降低成人与儿童患者的发作频率，其机制虽未完全明确，但已知迷走传入刺激可改变中枢神经递质系统（包括谷氨酸能与GABA能信号），从而偏移癫痫相关环路的神经兴奋-抑制平衡。综上，迷走神经是连接肠道起源信号与中枢神经网络的机制桥梁，通过整合微生物、代谢与神经化学输入，为饮食或益生菌干预诱导的微生物组改变调节神经元兴奋性、影响癫痫发作结局提供了合理的解剖与功能基础。

4.2 免疫介导通路

肠道微生物群在脑驻留免疫细胞（包括小胶质细胞、星形胶质细胞及先天与适应性免疫群体）的发育与功能中发挥核心作用，是维持宿主免疫应答平衡的关键。大量证据支持免疫系统是肠-脑通讯的关键组成部分：肠道内微生物群落通过调节局部及全身远处部位的免疫与非免疫细胞功能调控免疫活性；微生物信号、菌群失调或屏障破坏激活肠道免疫细胞后，释放的促炎与抗炎细胞因子可进入体循环并影响中枢神经系统功能。中枢神经系统损伤后，外周免疫应答快速激活，循环单核细胞、巨噬细胞及T细胞可浸润中枢神经系统并破坏血-脑屏障，这是癫痫的明确病理特征。一旦进入中枢神经系统，单核细胞可分化为巨噬细胞，部分可获得小胶质细胞样特征。肠道驱动的炎症反应在多种神经系统疾病（包括癫痫）中均有报道，无菌小鼠模型因缺乏微生物组而存在严重免疫缺陷、感染易感性升高，常被用于研究肠道微生物与中枢免疫过程的因果关系。全球范围内，中枢神经系统感染是癫痫的主要病因之一，凸显免疫失调与癫痫发生之间的强关联。炎症也参与非感染性癫痫的发生：反应性星形胶质细胞增生是中枢神经系统炎症的标志，已被证实可在小鼠中独立诱导癫痫发作。Theiler's小鼠脑脊髓炎病毒（TMEV）癫痫模型中，感染后浸润的巨噬细胞释放大量白细胞介素6（IL-6）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α），促进急性癫痫发作；癫痫持续状态（定义为持续≥5分钟的 prolonged 发作）后也观察到淋巴细胞、单核细胞等免疫细胞浸润，支持炎症在癫痫发作中的核心作用。调节肠道微生物组也可通过免疫介导通路改变癫痫发作易感性，如KD可重塑肠道微生物群落，发挥抗炎效应，这可能贡献于其对难治性癫痫的治疗获益。综上，肠道、免疫系统与癫痫发作易感性之间存在机制关联，肠-免疫轴是癫痫病理生理的关键参与者。

4.3 神经内分泌通路

肠-脑轴还受较慢的神经内分泌通讯网络调节，该网络将微生物信号与系统性激素应答整合。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是这一通讯系统的核心调节节点，肠道微生物组既是神经内分泌信号的调节者也是靶点，将其影响从局部肠道过程扩展至全身生理状态。该通讯系统的界面是散在分布于胃肠道黏膜的肠内分泌细胞（EECs），其占上皮细胞比例不足1%，但功能影响巨大，可感知肠腔内容物并分泌多种生物活性激素，在十二指肠等近端肠道密度最高，向结肠方向递减。EECs表达可识别微生物代谢产物、营养素及机械刺激的多样受体，能将环境信号转导为内分泌输出，分泌的激素包括胆囊收缩素、抑胃肽及胰高血糖素样肽-1等，对代谢、饱腹感及神经信号传导发挥多效作用。新证据表明，部分EECs还参与神经递质信号传导，包括肠嗜铬细胞释放5-HT及部分GABA相关信号通路，将肠道内的内分泌与神经化学通讯联系起来。通过内分泌分泌与旁分泌信号，这些细胞为肠腔、肠神经系统（ENS）及包括HPA轴在内的中枢神经内分泌环路提供了功能桥梁。生理或心理应激条件下HPA轴激活，协调释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及糖皮质激素，这些介质深刻影响肠道生理，改变上皮屏障完整性、黏液生成及免疫应答，从而重塑肠道生态系统。临床证据支持这一关联：急性心理应激可增加人类小肠通透性，这种改变为微生物易位与代谢产物流动创造了有利环境，放大了沿肠-脑轴的双向信号。反之，肠道微生物组对神经内分泌功能具有调节控制作用：微生物群落影响关键信号分子（包括5-HT、皮质醇及其前体）的合成、代谢与可用性，从而调节应激反应与行为结局。值得注意的是，本土产芽孢细菌可通过生成促进宿主5-HT合成的微生物代谢产物，刺激结肠肠嗜铬细胞合成5-HT，为微生物调节宿主血清素能信号提供了直接机制。无菌动物模型提供了更有力的证据：缺乏微生物组的小鼠在应激下HPA轴激活过度，CRH、ACTH及皮质酮水平升高，同时焦虑样行为显著改变，提示微生物定植对神经内分泌应激环路的校准至关重要。这种关系的双向性还体现在，微生物组成或内分泌信号的破坏可在各系统间传播，参与疾病发生，HPA轴失调及伴随的微生物失衡已被证实与多种中枢神经系统疾病相关，其机制常涉及改变的微生物代谢产物谱、免疫激活与神经内分泌功能障碍的汇聚，凸显了这些通路的相互依赖性。

4.4 屏障完整性通路

除神经与内分泌通路外，屏障完整性调节是肠道微生物组影响中枢神经系统功能的基础机制。肠屏障是外部环境与宿主内部环境的关键界面，维持选择性通透的同时阻止病原体与有害代谢产物的全身性播散，其结构包含三层主要成分：外层黏液层、由紧密连接连接的单层上皮细胞及 underlying 黏膜免疫区室。屏障转运通过跨细胞与细胞旁两种机制实现：跨细胞通路通过内吞与外排调节大分子物质通过，细胞旁通路允许小分子溶质通过细胞间连接扩散。该严格调控系统的破坏会导致肠通透性增加，即“肠漏”，促进细菌与微生物产物进入循环，与系统性炎症及多种自身免疫与神经系统疾病相关。微生物代谢在维持屏障完整性中发挥核心作用：肠道细菌将复杂碳水化合物、多酚等膳食底物转化为SCFAs、维生素及神经递质前体等生物活性代谢产物，这些代谢产物对上皮细胞发挥营养效应，增强紧密连接蛋白表达，调节免疫应答，从而维持屏障功能，同时作为信号分子影响包括脑在内的远处器官。血-脑屏障（BBB）是平行且同样关键的屏障结构，由脑微血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞及细胞外基质成分组成，通过紧密连接限制细胞旁转运，限制血浆蛋白、病原体及神经毒性物质进入脑内，同时允许必需营养素的受控交换。现有有力证据表明，肠道微生物及其代谢产物可影响BBB完整性：癫痫动物模型与人类癫痫组织中均观察到BBB功能障碍，提示屏障破坏可能参与异常神经元兴奋性增加与癫痫发作传播。机制层面，SCFAs（如丁酸盐与丙酸盐）等微生物代谢产物可调节BBB结构与功能，实验研究显示这些代谢产物在应激或损伤条件下可增强紧密连接完整性、降低通透性，如给予丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可改善创伤性脑损伤模型的BBB损伤，可能通过增加丁酸盐生成及抗炎效应实现；丙酸盐可保护人脑微血管内皮细胞免受氧化应激损伤，为微生物代谢产物维持BBB功能提供了直接机制。反之，脓毒症等病理状态与BBB通透性增加及促炎细胞因子（如TNF-α）摄取增加相关，显示系统性炎症可破坏屏障完整性。并非所有微生物影响均为有害：部分细菌物种可通过上调紧密连接蛋白主动强化BBB功能，如丁酸梭菌（Clostridium tyrobutyricum）可改善无菌小鼠的BBB完整性，该效应归因于SCFAs（尤其是丁酸盐）的生成；外源性丁酸盐给药也可增加前额叶皮层与海马等脑区闭锁蛋白（occludin）等紧密连接蛋白的表达。BBB完整性的调节不仅限于内皮细胞，还涉及周细胞、星形胶质细胞及小胶质细胞，这些细胞本身也对微生物代谢产物与系统性炎症信号有反应，凸显了肠-脑轴中屏障动力学的复杂性。上述发现揭示了一个协调系统：肠屏障与脑血管屏障并行维持生理稳态，微生物组成或代谢产物生成的破坏可破坏两种屏障，传播炎症与神经化学变化，影响中枢神经系统功能。反之，靶向调节微生物组为恢复屏障完整性提供了有前景的途径，可发挥神经保护作用，潜在降低癫痫发作易感性。

1. 5.
   与癫痫相关的肠道源性代谢产物
   微生物群落结构与宿主生理的复杂交互最终通过肠道生态系统内生成的多样生物活性代谢产物实现。这些微生物源性化合物是肠道微生物组的关键功能输出，将组成变化转导为具有生物学意义的信号，可影响局部肠道过程及包括脑在内的远处器官。微生物组成的破坏（无论由疾病、药物干预或环境暴露驱动）可深刻重塑肠道代谢 landscape，改变进入体循环并与宿主组织相互作用的代谢产物的谱。越来越多的证据表明，许多此类代谢产物具有神经活性：部分在胃肠道局部发挥作用，调节EECs活性并刺激激素与神经递质释放，接入肠-脑通讯通路；其他发挥类内分泌效应，通过循环影响远处靶点（包括中枢神经系统）；部分代谢产物可调节BBB完整性，甚至在部分情况下直接穿过BBB与神经元及胶质细胞相互作用，从而影响中枢信号网络与神经元兴奋性。从这一视角看，SCFAs、神经递质类似物及氨基酸衍生物等代谢产物是连接肠道微生物活动与中枢神经系统功能的关键中间介质，这些分子并非单独作用，而是构成整合信号网络的一部分，将微生物代谢与宿主神经生理整合。因此，阐明其合成、转运及作用机制对理解微生物组如何参与癫痫发作易感性至关重要。后续章节聚焦神经递质相关代谢产物（尤其GABA）及S-雌马酚等新兴候选分子，这些分子可能成为癫痫发作调节的新型治疗靶点。

5.1 神经递质相关代谢产物

在多样的微生物源性代谢产物中，与经典神经递质系统交互的代谢产物与癫痫的相关性尤为突出。这些化合物（包括GABA及其他氨基酸源性信号分子）直接与调控神经元兴奋性、突触传递及网络稳定性的通路交叉，为肠道微生物活动与癫痫发作相关过程提供了机制关联。本部分综述微生物代谢产物参与癫痫及相关中枢神经系统疾病的现有证据，重点强调S-雌马酚作为癫痫发作调节的潜在治疗靶点。

5.1.1 γ-氨基丁酸（GABA）

胃肠道内，多种微生物类群可产生GABA，反映了不同细菌谱系中保守的代谢能力。双歧杆菌属（Bifidobacterium）与乳杆菌属（Lactobacillus）因富含产GABA菌株及GABA合成效率高而受到特别关注。代谢谱、比较基因组学与系统发育分析进一步发现，人类肠道来源的拟杆菌属（Bacteroides）多个菌株也可产生GABA；乳酸菌（包括乳杆菌属、双歧杆菌属及链球菌属（Streptococcus））在膳食底物发酵过程中可生成GABA，凸显了饮食对肠腔GABA可用性的影响。酶学层面，微生物GABA合成主要通过谷氨酸脱羧酶系统介导，如共生菌齿双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）通过其GadB酶将谷氨酸转化为GABA，纳入其代谢网络。这一微生物通路与中枢神经系统中GABA的经典合成通路平行：中枢内GABA由抑制性神经元内的谷氨酸脱羧酶从谷氨酸生成。GABA是脑内主要的抑制性神经递质，其合成、受体功能或信号通路的扰动与神经元过度兴奋、癫痫发作及癫痫发生密切相关，反之，恢复或增强GABA能信号是多种抗癫痫治疗的既定机制。积累的证据表明，微生物GABA生成可影响中枢神经生理与行为：鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）与罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）等菌株可通过微生物GABA生成、宿主GABA受体表达改变及迷走神经介导的肠-脑通讯调节GABA能信号通路，与实验模型中焦虑、抑郁相关行为减少相关。饮食诱导的微生物组成改变也体现了这一关联：高脂饮食大鼠前额叶皮层GABA水平降低的同时，肠道微生物群落发生改变（拟杆菌门减少，厚壁菌门与蓝细菌门增加），显示饮食诱导的微生物组成改变与中枢GABA水平变化存在关联，但微生物是否直接贡献于这些神经化学变化仍未明确。机制层面，胃肠道具备GABA介导信号所需的分子基础：GABA_A与GABA_B受体广泛表达于肠神经系统、上皮及免疫区室，可局部调节肠道生理与神经信号。肠上皮广泛表达的GABA转运蛋白也为肠腔或微生物源性GABA进入体循环提供了可能途径。人体研究证实，改变肠道微生物组成的干预（如饮食调节或粪便微生物移植）可影响系统性GABA水平，口服GABA本身也可升高循环浓度。实验模型进一步揭示了肠-脑GABA信号传导：益生元与益生菌干预可增加癫痫相关脑区（包括海马与皮层）的GABA生成，其效应被认为源于微生物GABA生成增强及微生物代谢产物、肠-脑通讯机制对宿主GABA能信号通路的间接调节。无菌小鼠定植来自精神分裂症患者的微生物群后，肠腔谷氨酸水平降低，同时海马谷氨酰胺与GABA浓度升高，伴随神经精神疾病相关行为改变，为微生物群落可影响GABA相关神经化学与行为提供了因果证据。给予健康小鼠鼠李糖乳杆菌（JB-1）可诱导GABA_A与GABA_B受体亚基的区域特异性表达改变：前额叶皮层与杏仁核表达降低，海马表达升高，同时焦虑、抑郁相关行为减少，证明特定微生物菌株可影响宿主GABA能信号通路。疾病模型进一步凸显了微生物调节GABA信号的功能相关性：自闭症谱系障碍小鼠模型中，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）丰度降低与脑内GABA受体亚基表达减少相关，补充该菌可恢复海马GABA水平并改善认知功能；乳酸等微生物活性影响的代谢产物也被证实可增加海马GABA水平、增强记忆，提示中间代谢产物可能参与这一信号级联。癫痫背景下，肠道微生物群的调节已通过GABA相关机制与癫痫发作结局直接关联：给予乳杆菌属（Lactobacillus）益生菌可降低PTZ点燃大鼠的发作严重程度，可能通过增加脑内GABA可用性实现；给予产GABA菌株短乳杆菌（Levilactobacillus brevis）LAB6可因果性减少PTZ诱导的癫痫发作，效应伴随结肠GABA水平升高及有益SCFAs生成增加；无菌小鼠单一定植齿双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）可直接证明该菌足以驱动谷氨酸、谷氨酰胺及琥珀酸等多种底物的GABA生成，凸显了微生物GABA合成的代谢能力，为特定微生物物种与宿主GABA可用性的关联提供了直接证据。肠道源性GABA影响中枢神经系统的解剖与信号通路多样：GABA_B受体表达于中枢迷走通路（尤其是孤束核（NTS）与背侧迷走复合体（DVC）），为微生物驱动的中央GABA能环路调节提供了合理的神经基础；啮齿类动物实验证据也提示，GABA在特定条件下可穿过BBB，但人类相关证据仍有限。综上，现有数据支持微生物GABA通过多种潜在汇聚机制影响中枢神经系统功能的模型，包括迷走信号调节、系统性代谢池改变及中枢神经递质系统调节，但人类中肠腔微生物GABA与癫痫发作控制的直接关联证据仍缺乏。

5.1.2 谷氨酸

与GABA平行，谷氨酸在肠-脑通讯中也占据核心地位，但其跨胃肠道与中枢神经系统的生物学受合成、利用及转运规则的显著不同调控。肠道内，谷氨酸来源多样：包括游离膳食谷氨酸与谷氨酰胺、膳食蛋白质消化产物、肠道微生物的内源性生成及宿主上皮代谢（作为三羧酸（TCA）循环的副产物）。尽管肠腔谷氨酸丰富，但其并非被动的营养池，而是被肠上皮细胞大量消耗，肠上皮细胞优先将谷氨酸作为主要氧化底物（常优于葡萄糖），因此肠上皮谷氨酸分解代谢是决定最终进入门脉循环的谷氨酸量的关键。这种外周处理与中枢内的谷氨酸代谢形成对比：正常情况下循环谷氨酸不易穿过BBB，中枢谷氨酸池需局部合成。这种分隔并非绝对：应激、饮食因素、炎症及微生物组相关改变可改变BBB通透性，实验证据提示此类扰动可能允许谷氨酸在血液与脑内积累，提出肠源性谷氨酸即使在间接情况下，也可能在屏障受损条件下贡献于中枢兴奋性张力。多种机制可将肠腔谷氨酸与中枢神经系统关联：谷氨酸可穿过肠屏障并被支配胃肠道的迷走传入神经末梢感知，或通过肠上皮顶端膜表达的谷氨酸转运蛋白吸收。婴儿猪的研究显示，十二指肠内谷氨酸摄入越高，谷氨酸吸收与门脉转运越多，但仅极小部分逃逸肠利用，系统性与脑内谷氨酸浓度基本无变化，证明肠腔谷氨酸可用性可影响肠吸收与门脉转运，但未证实脑内谷氨酸水平相应升高。谷氨酸转运系统广泛表达于小肠（尤其是胃）上皮细胞的顶端表面，为肠腔感知与受控摄取提供了分子基础。胃肠道还具备谷氨酸能信号传导的 robust 受体系统：离子型与代谢型谷氨酸受体（mGluRs）已在胃、小肠及结肠的上皮细胞与肠神经元中鉴定，广泛的受体分布提示谷氨酸除作为代谢底物外，还可在局部作为信号分子发挥作用。事实上，谷氨酸可通过迷走通路间接参与肠-脑通讯：大鼠胃内给予谷氨酸可增加迷走传入放电，激活下游肠-脑信号环路，提示即使无大量系统性转运，肠腔谷氨酸也可转导为可影响中枢处理的神经信号。微生物群落可塑造粪便与血浆谷氨酸谱，微生物组成的改变可改变谷氨酸合成、消耗及下游转化为GABA、谷氨酰胺等代谢产物的平衡，这些变化可能对脑兴奋性产生功能影响。例如，谷氨酸失调与精神分裂症相关，定植精神分裂症相关表型微生物群的无菌小鼠表现出肠腔谷氨酸水平降低、微生物α多样性下降及海马谷氨酰胺与GABA升高，支持外周谷氨酸代谢的微生物重塑可波及中枢氨基酸与神经递质通路的概念。抑郁中也存在免疫与兴奋性机制的汇聚：抑郁患者循环促炎细胞因子（如TNF-α与IL-6）水平高于健康对照，这些细胞因子通过增加突触谷氨酸释放、增强谷氨酸受体活性及损害星形胶质细胞谷氨酸清除调节谷氨酸能神经传递，最终升高兴奋性信号并促进与神经变性相关的兴奋性毒性通路，为外周炎症与代谢扰动（包括肠道微生物组塑造的扰动）可通过谷氨酸能信号与脑功能交叉提供了间接且合理的途径。尽管膳食摄入是肠腔谷氨酸的主要来源，肠道内谷氨酸丰度也受微生物生态的强烈影响：部分细菌科与粪便或循环谷氨酸水平呈正相关，其他则呈负相关，凸显微生物组成对谷氨酸生物可用性的重要性，但特定类群与宿主谷氨酸池的因果关系仍待确立。人类研究中，红蝽菌科（Coriobacteriaceae）相对丰度与血浆谷氨酸呈正相关，链球菌科（Streptococcaceae）与粪便谷氨酸水平呈负相关。这些关联在癫痫中可能尤为相关：癫痫患者与健康家庭成员的肠道微生物组比较显示，癫痫患者疣微菌门（Verrucomicrobia）丰度增加，伴随谷氨酸水平升高，这是癫痫状态、微生物组成与谷氨酸水平之间的关联，而非直接证明微生物谷氨酸贡献于癫痫发作。尽管如此，仍提示有利于兴奋性代谢产物谱的微生物偏移可能参与癫痫发作易感性。饮食干预（已知可改变微生物组成与癫痫发作结局）的研究进一步支持这一解释：KD作为难治性癫痫的成熟疗法，可诱导肠道微生物组的特征性重构；啮齿类癫痫发作模型的微生物依赖性实验证明，KD诱导的阿克曼氏菌属（Akkermansia）与副拟杆菌属（Parabacteroides）富集是癫痫发作保护的必要且充分条件，伴随海马GABA/谷氨酸比值升高，提示微生物组介导的兴奋-抑制神经递质平衡调节贡献于KD的抗癫痫效应。因此，尽管生酮治疗常从代谢角度阐释，但其效应可能部分依赖于微生物组介导的兴奋-抑制神经递质平衡重新校准。谷氨酸代谢细菌的研究也提供了支持：口服可将谷氨酸转化为GABA的青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）IPLA60004可降低循环谷氨酸浓度，证明靶向细菌代谢可改变外周谷氨酸池，提示靶向调节微生物谷氨酸代谢可能是降低外周兴奋性负荷、潜在降低下游神经元过度兴奋的可行策略。但仍存在重要 caveat：生理条件下谷氨酸不易透过BBB，且系统性转运还受谷胱甘肽合成等竞争性代谢需求的限制（谷胱甘肽在肠道及其他外周组织中消耗谷氨酸），这些因素使肠腔谷氨酸与中枢谷氨酸能传递的直接因果关系复杂化。现有证据表明，肠源性谷氨酸可能通过多种汇聚机制影响中枢神经系统功能：上皮与肠谷氨酸受体的局部感知、迷走传入通路激活、微生物组依赖的谷氨酸及相关氨基酸池调节，以及炎症与兴奋性信号网络的间接效应。但与微生物GABA类似，肠腔谷氨酸对癫痫发作易感性的直接贡献程度仍未明确，需更多靶向研究阐明肠腔谷氨酸合成、摄取、微生物代谢及神经感知如何与中枢兴奋性、癫痫发生交叉。

5.1.3 色氨酸/血清素

与GABA及谷氨酸平行，色氨酸及其下游血清素能代谢产物在肠-脑通讯中也占据核心地位，但其代谢逻辑独特：前体可用性、区室特异性合成及受体水平信号共同塑造神经生理结局。色氨酸是必需氨基酸，无法内源性合成，必须通过膳食蛋白质获取。被肠道吸收后，色氨酸进入循环，可通过特异性氨基酸转运蛋白穿过BBB，为中枢5-HT合成提供底物。反之，5-HT本身不易穿过BBB，因此外周与脑内存在独立的血清素能池。外周绝大多数5-HT在胃肠道内生成，肠嗜铬细胞与肠神经元通过限速酶色氨酸羟化酶1（TPH1）从色氨酸合成5-HT。这一外周血清素能系统通过多种受体亚型（多为G蛋白偶联受体，表达于肠上皮、肠嗜铬细胞及肠神经元）广泛调节胃肠生理，包括蠕动、分泌、血管舒张、伤害感受及恶心，凸显其在协调肠道稳态中的核心作用。外周血清素能信号也通过迷走通路与中枢神经系统通讯：迷走神经刺激作为已确立的药物难治性癫痫疗法，已被证实可增强血清素能信号，包括实验模型中细胞外5-HT显著升高。中枢内，5-HT由神经元特异性酶TPH2从L-色氨酸局部合成，影响情绪、食欲、记忆、应激反应及痛觉感知。5-HT对神经元兴奋性的影响复杂且高度依赖环境：根据受体亚型、细胞定位及环路状态，血清素能信号可通过调节谷氨酸能与GABA能传递促进去极化或超极化，因此5-HT并非统一的抑制或兴奋信号，而是网络张力的动态调节者，可能通过偏移兴奋-抑制平衡发挥抗癫痫或促癫痫作用。实验与关联证据表明，肠道微生物组从发育早期即塑造血清素能系统：肠道微生物群落的成熟与肠血清素能网络的发育重叠，部分原因是肠道微生物在关键发育窗口调节肠道5-HT生成与信号传导，这种时间关联支持微生物定植与血清素能成熟的相关性，但需定植研究确立特定发育效应的因果关系。微生物介导的肠嗜铬细胞源性5-HT增加通过血清素能通路促进肠神经元增殖与成熟，将微生物定植与肠神经环路的发育组装关联。无菌小鼠的5-HT代谢显著异常，包括肠道5-HT水平降低及结肠TPH1表达减少，而常规或人类微生物群定植可恢复正常，为微生物调节肠道血清素能通路的直接作用提供了证据。特定微生物菌株可通过不同代谢机制增加肠5-HT可用性：给予大肠杆菌Nissle 1917可增加5-羟色氨酸水平并减少其分解产物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）；无菌小鼠定植罗斯氏菌（Clostridium ramosum）也可升高宿主5-HT水平，证明特定细菌物种可调节宿主血清素能代谢。此外，多种乳酸菌（包括齿双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、鼠李糖乳酪杆菌、嗜酸乳杆菌及罗伊氏粘液乳杆菌）均被证实参与色氨酸与5-HT代谢调节，如给予婴儿双歧杆菌与循环色氨酸升高、5-HIAA减少相关，符合5-HT周转改变的特征。除影响5-HT合成外，SCFAs等微生物代谢产物还可通过调节5-HT转运蛋白功能及改变多种5-HT受体亚型表达调节血清素能信号，细胞培养模型显示，单独或联合的SCFAs可调节5-HT转运蛋白功能，并改变5-HT_1A、5-HT_2B及5-HT₇等多种受体亚型表达，提示微生物代谢产物在调节血清素能信号组分中的机制作用。这些发现提示，微生物组不仅通过调节前体可用性与合成影响血清素能张力，还通过塑造受体反应性实现调节。血清素能信号与癫痫的关联证据进一步凸显了该通路对癫痫发作易感性的相关性：细胞外5-HT升高可抑制局灶性与全面性癫痫发作，而脑内5-HT耗竭则降低发作阈值、增加惊厥易感性；KA癫痫模型中，5-HT耗竭增加了强直-阵挛发作易感性与致死率，为中枢血清素能张力降低可恶化癫痫发作结局提供了因果证据。反之，可超极化海马神经元的5-HT_1A受体激活与发作阈值升高相关。但同时也有研究报道5-HT_1A及其他血清素能受体亚型的促惊厥作用，强调5-HT的净效应取决于受体分布、环路环境及更广泛的神经化学环境。这种环境依赖性还体现在，过度的血清素能活性本身也可有害：严重的5-HT综合征以高热与发作为特征，证明血清素能缺乏与过量均可破坏神经网络稳定性。色氨酸通过犬尿氨酸通路的代谢也与癫痫相关：一项接受KD治疗的难治性癫痫患者血液代谢组学研究显示，特定血液犬尿氨酸代谢产物与治疗反应相关，提示色氨酸分解代谢与癫痫发作控制可能存在关联，但未确立因果关系。婴儿痉挛症的研究为这一机制提供了有力支持：抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1-犬尿氨酸通路可增加抗惊厥代谢产物犬尿喹啉酸的生成，减少痉挛发作，扩展了色氨酸代谢的意义，提示微生物敏感的色氨酸流可能通过多个下游分支影响癫痫发作易感性。微生物组相关的血清素能机制在癫痫相关模型与患者研究中也有体现：一项儿童癫痫血浆代谢组学研究显示，患者色氨酸与5-HIAA水平低于年龄匹配对照，为疾病状态下血清素能代谢改变提供了关联证据，但未明确这种改变是贡献于癫痫发作易感性还是癫痫或相关代谢变化的下游结果。血清素能信号改变也被认为与癫痫猝死（SUDEP）相关，色氨酸的膳食调节可发挥保护作用：DBA/1小鼠SUDEP模型中，高色氨酸饮食可升高脑内5-HT水平、减少发作活动，证明膳食色氨酸可调节癫痫发作结局，该效应伴随肠道微生物组成改变（变形菌门与放线菌门丰度升高），但未明确这些微生物变化的直接作用。同一DBA/1模型的相关研究显示，发作诱导的呼吸骤停显著降低5-HT前体5-羟色氨酸（5-HTP）水平，而外源性给予5-HTP可减少发作诱导的呼吸骤停，证明血清素能前体可用性可调节这一发作相关表型。尽管5-HT本身不能穿过BBB，多种机制仍允许肠道源性或微生物组调节的血清素能信号影响脑兴奋性：迷走通路是合理途径之一，部分依赖血清素能信号的抗抑郁效应需完整迷走通路，为外周血清素能改变（即使无BBB穿透）可改变中枢兴奋性提供了机制基础。与此一致，部分增强血清素能张力的抗抑郁药已被证实可作为辅助抗癫痫疗法。综上，现有观察支持色氨酸可用性、血清素能信号、微生物组成与发作相关结局之间存在功能关联。肠道微生物组可影响色氨酸可用性、肠道5-HT合成、受体信号及下游犬尿氨酸代谢，均可能塑造神经元兴奋性与癫痫发作易感性。但与其它微生物源性神经递质相关通路类似，人类中肠源性5-HT本身调节癫痫发作的直接证据仍有限，需进一步研究明确微生物对色氨酸与5-HT代谢的调节如何与癫痫发生及发作控制的神经环路交叉。

5.1.4 多巴胺

除氨基酸源性抑制与兴奋系统外，多巴胺能信号是肠道微生物组与宿主神经生理交互的另一层面。与血清素能系统类似，肠-脑轴内的多巴胺生物学以区室化合成、局部信号及与中枢通讯的间接通路为特征。胃肠道内，多巴胺通过两步酶促过程合成：酪氨酸经酪氨酸羟化酶转化为L-3,4-二羟苯丙氨酸，再经脱羧生成多巴胺。该合成不限于神经元，还发生在上皮细胞、肠神经元、免疫细胞及特定微生物类群等多种外周细胞类型中。值得注意的是，肠道是外周多巴胺的主要来源，估计超过一半的总体内多巴胺在中枢神经系统外生成，浓度高于中枢水平。与脑内经典神经传递不同，外周多巴胺主要以自分泌与旁分泌方式发挥作用，结合邻近细胞的多巴胺受体，调节胃肠动力、维持屏障完整性及调节炎症反应，使多巴胺成为肠道稳态的关键调节者，与GABA及5-HT在协调肠道生理中的作用类似。尽管存在大量外周多巴胺池，循环多巴胺不易穿过BBB，且可被单胺氧化酶与儿茶酚-O-甲基转移酶快速降解为无活性代谢产物，因此与外周5-HT类似，多巴胺需在中枢内局部合成才能影响神经环路活动。多种微生物类群贡献于肠道内的多巴胺环境：产多巴胺物种包括蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、蜂房哈夫尼菌及肺炎克雷伯菌；此外，普雷沃氏菌属、拟杆菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属及瘤胃球菌属等更广泛的微生物群落也被证实参与多巴胺能通路调节，凸显了微生物对该系统影响的分布性。微生物代谢产物还可通过调节关键合成酶塑造多巴胺能信号：体外研究显示，丁酸盐可上调PC12细胞中酪氨酸羟化酶的表达，提示微生物代谢产物在调节多巴胺生物合成中的机制作用，表明微生物代谢活性不仅可通过直接神经递质生成，还可通过控制宿主细胞的前体可用性与酶能力影响多巴胺能张力。中枢内，多巴胺在黑质、腹侧被盖区及下丘脑等离散脑区合成，广泛调节运动控制、奖赏处理、动机及认知功能。多巴胺能信号通过G蛋白偶联受体调节离子通道活性，从而在突触与环路水平影响神经元兴奋性。与主要抑制兴奋性的GABA或主要促进兴奋性的谷氨酸不同，多巴胺是调节性递质，其效应取决于受体亚型与细胞环境。这种受体特异性复杂性在癫痫中尤为突出：D1样受体激活通常促进神经元兴奋性，而D2样受体信号常发挥抗惊厥效应，导致对癫痫发作易感性的双向甚至相反影响。与此一致，癫痫患者已报道多巴胺受体与转运蛋白表达改变、多巴胺可用性变化；实验与临床研究均支持多巴胺能环路参与癫痫发生与发作传播，但具体机制仍未完全明确。尽管多巴胺不能穿过BBB，其前体L-酪氨酸可以，为外周代谢改变可能通过间接机制影响中枢多巴胺合成提供了合理途径。系统性L-酪氨酸由膳食苯丙氨酸经肝脏苯丙氨酸羟化酶转化生成，随后进入脑内支持多巴胺能神经传递。多巴胺受体广泛表达于胃肠道（包括回肠、结肠、胃、十二指肠及食管），凸显了多巴胺能信号在外周组织中的相关性。肝脏中苯丙氨酸羟化酶将L-苯丙氨酸转化为L-酪氨酸，后者穿过BBB支持脑内多巴胺合成。微生物组对多巴胺能通路的敏感性还得到无菌动物模型的支持：无菌小鼠存在酪氨酸羟化酶表达改变、脑内多巴胺浓度的区域特异性变化及外周酪氨酸羟化酶mRNA水平降低，提示微生物信号是正常多巴胺能系统发育与功能所必需的。与此一致，无菌小鼠单一定植齿双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）可同时升高粪便与脑内酪氨酸水平，支持单一微生物物种可调节多巴胺前体可用性。新兴证据表明，微生物组介导的多巴胺通路调节可更广泛地影响中枢神经系统功能与行为：一项健康人群的大规模宏基因组研究显示，微生物生成的多巴胺相关代谢产物增加与心理健康改善相关，产丁酸盐细菌（如粪杆菌属（Faecalibacterium）与粪球菌属（Coprococcus））与生活质量指标正相关，但未评估多巴胺相关代谢产物与心理结局的因果关系。神经退行性疾病（尤其是帕金森病）中，主流假说认为病理可能起源于肠道或外周神经系统，再播散至脑，提示微生物与多巴胺的相互作用参与疾病进展，但直接证据仍不完整。支持这一概念的实验证据显示，给予植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）PS128可改善帕金森小鼠模型的运动症状，提示多巴胺能信号通路的功能恢复，为微生物组操纵可影响体内多巴胺相关神经结局提供了因果证据。神经发育与神经精神模型的额外证据也提供了支持：啮齿类自闭症模型中，细胞黏附基因EphB6缺失导致肠道菌群失调、维生素B6缺乏、多巴胺信号改变及行为异常；同一研究的粪便微生物移植实验证明，肠道微生物依赖的维生素B6与多巴胺代谢改变贡献于行为及皮层兴奋/抑制平衡的改变。尽管外周多巴胺能改变与癫痫的直接关联证据更有限，但新兴研究提示潜在关联：颞叶癫痫患者外周免疫细胞已观察到多巴胺受体表达升高；脑瘫合并癫痫儿童的粪便多巴胺水平高于非癫痫对照