综述：白藜芦醇和姜黄素在中风治疗中的应用：从实验证据到临床视角

《Nutrients》：Resveratrol and Curcumin in Stroke Therapy: From Experimental Evidence to Clinical Perspectives

　　

中风仍然是全球范围内导致死亡和长期神经功能障碍的主要原因之一，而目前可用的治疗策略受到狭窄的治疗窗口和不完全神经保护的限制。在此背景下，植物来源的多酚因其多模式生物活性而作为潜在的辅助剂受到越来越多的关注。本综述聚焦于白藜芦醇和姜黄素这两种研究最广泛的多酚，并评估它们在预防和治疗缺血性和出血性中风中的潜在作用。来自体外研究、动物模型和早期临床试验的证据表明，这两种化合物均可减轻中风相关脑损伤中的关键机制，包括氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、细胞凋亡、自噬失调、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏和小胶质细胞激活。新出现的证据进一步表明，与肠道微生物群的相互作用以及通过影响肠道屏障完整性、微生物代谢产物产生、全身炎症和血管风险对肠-脑轴的调节可能有助于其生物效应。临床前研究表明，白藜芦醇和姜黄素可以减少梗死体积、限制脑水肿、保护神经元活力、促进血管生成和神经发生，并改善神经和认知结局。研究人员报告了在中风发作前和脑损伤后给药时均观察到有益效果，提示其对预防和中风后治疗均具有潜在意义。然而，对这些发现的解读需要考虑实验性中风模型的转化局限性，这些模型并不能完全再现人类中风特有的异质性、合并症、年龄谱和可变再灌注模式。尽管常用模型如大脑中动脉闭塞（MCAO）提供了重要的机制和治疗见解，但临床前疗效不应被视为临床获益的直接预测指标。白藜芦醇和姜黄素还可能补充已确立和新兴的治疗策略，包括溶栓、血管内介入、抗高血压治疗和干细胞为基础的方法。然而，其临床转化仍受到溶解度差、生物利用度低、快速代谢和临床证据不足的限制。新型制剂，包括纳米颗粒、外泌体为基础递送系统和结构修饰类似物，可能通过改善脑靶向和治疗效果来帮助克服这些障碍。总体而言，白藜芦醇和姜黄素作为中风辅助治疗的候选药物具有前景但仍处于研究阶段，需要进一步设计良好的临床试验来确定其最佳剂量、时机、安全性和临床价值。

**1. 引言**
植物化学物质是一类多样化的化合物，其中许多具有潜在的医学应用价值。多酚是其中最突出的代表之一，也是迄今为止已鉴定出的最大植物化学物质组之一，已描述超过8000种不同的多酚化合物。结构上，它们以带有羟基基团的芳香环为特征，通常分为类黄酮、酚酸、木脂素和芪类。在植物中，多酚参与保护和调节过程，而在人类中，其膳食摄入与多种促进健康的作用相关，主要归因于其抗氧化和抗炎特性。然而，不同化合物、疾病和临床环境之间的直接治疗功效证据差异很大。多酚的医学相关性最初主要与心血管健康相关。其摄入与降低血压、改善脂质和葡萄糖代谢以及抑制血小板聚集有关，这些都与血管疾病和血栓形成相关。最近，对其潜在的神经学应用（包括神经炎症、神经退行性、癫痫和肿瘤相关疾病）的关注日益增加。这些观察表明，某些多酚可能影响参与脑损伤的血管和神经元机制。白藜芦醇和姜黄素是研究最广泛的具有潜在神经保护活性的植物来源化合物。白藜芦醇被归类为芪类，可从花生、各种浆果、菠萝蜜和桉树中提取。它以糖苷形式存在最高浓度，尤其是在葡萄皮中。其化学结构由通过苯乙烯双键连接的两个酚环组成，形成3,5,4′-三羟基芪，其中反式异构体是最稳定的形式。白藜芦醇具有多种合成和天然类似物、加合物、衍生物和共轭物。在人体血浆中，它通常以葡萄糖苷酸、硫酸盐或游离形式存在。由于其独特的化学结构，姜黄素无法被归类到四个主要多酚亚类中的任何一个，因此被区分出一个单独的家族——姜黄素类来分类该化合物。姜黄素的主要天然来源是从姜黄（Curcuma longa）根茎中获得的姜黄。在植物中发现的姜黄素结构形式至少有两种互变异构形式：酮式和烯醇式。形成姜黄素碳骨架的甲氧基、羟基、α,β-不饱和羰基和二酮基团很可能负责其生物活性。在人体血浆中，姜黄素主要以葡萄糖苷酸和硫酸盐共轭物形式存在。多酚的有益特性尤其与中风相关，这是一种血管病理学、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、血脑屏障（BBB）破坏和神经元死亡相互作用，决定脑损伤程度和功能恢复的疾病。由于白藜芦醇和姜黄素可能同时调节其中几种机制，它们作为中风预防和治疗的潜在辅助剂引起了人们的兴趣。本综述总结了来自体外研究、动物模型和临床试验的关于白藜芦醇和姜黄素在缺血性和出血性中风中作用的现有证据。目的是对这两种化合物作为独立的治疗候选药物进行平行评估，而不是提出一种联合的白藜芦醇-姜黄素治疗策略。特别关注其作用机制、治疗时机以及与已确立或新兴治疗的潜在组合。本综述还讨论了与生物利用度、不良反应和细胞毒性相关的局限性，以及旨在改善临床转化的新型递送系统。

**2. 材料与方法**
**2.1. 文献检索策略**
尽管本文旨在作为一篇叙述性综述，但为确保对当前文献的全面概述，进行了结构化的文献检索。文献检索由两名研究人员独立进行，仅使用PubMed数据库。主要目标是确定研究姜黄素和白藜芦醇的药理特性和治疗潜力，特别是其中风期间和之后神经保护作用的相关研究。此外，还进行了补充性定向检索，以评估动物中风模型的可预测性和转化有效性。
**2.2. 检索词和检索字符串**
两名研究人员独立使用相同的关键词和医学主题词，并通过布尔运算符（AND, OR）组合。检索字符串包括以下术语的各种组合：（“resveratrol” OR “curcumin” OR “polyphenols”） AND （“stroke” OR “ischemic stroke” OR “cerebral ischemia” OR “MCAO” OR “middle cerebral artery occlusion”） AND （“neuroprotection” OR “oxidative stress” OR “inflammation” OR “apoptosis”）。对于关于实验模型的补充检索，使用了诸如（“animal models” OR “experimental stroke” OR “translational research” OR “predictability”）等术语。
**2.3. 研究选择与纳入标准**
在独立进行文献检索后，研究人员将各自识别的记录整理到一个综合数据库中，并删除所有重复项。然后根据标题和摘要对剩余文章列表进行筛选，随后进行全文评估以确定最终资格。纳入标准包括：探索白藜芦醇和姜黄素作用机制的体外和体内临床前研究（例如，MCAO动物模型）；评估这些多酚功效和生物利用度的临床试验和随机对照试验；提供背景背景的已发表综述文章和荟萃分析；解决实验性中风模型转化有效性和局限性的方法学综述和批判性评估；截至2026年以英文发表的文章。与白藜芦醇和姜黄素的神经保护、抗炎或抗氧化机制缺乏相关性的研究，以及非英文发表的文章，被排除在本综述之外。关于特定文章最终纳入的任何分歧通过共同讨论解决以达成共识。

**3. 中风类型及其治疗中多酚的潜在作用**
中风是一种中枢神经系统（CNS）的急性神经疾病，由脑血流中断或颅内血管破裂引起。它导致进行性脑损伤，源于缺氧和营养供应减少。损伤程度取决于受损或闭塞血管的大小和位置。神经元和胶质细胞处于缺血状态的时间越长，产生的坏死越广泛。尽管中风的后果涉及神经功能的显著恶化，但其根本原因主要是心血管性的。每年约有1200万新发病例和超过600万死亡病例，中风仍然是单一疾病导致的第二大死亡原因。此外，过去二十年来，这种疾病的负担显著增加，中风事件的绝对数量增加了70%，死亡率增加了约40%。基本分类系统区分了两种主要的中风类型：缺血性和出血性。缺血性中风是主要类型，约占五分之四的病例。主要危险因素包括动脉高血压、血脂异常、糖尿病、体重指数（BMI）升高、心房颤动和其他促血栓形成状态。标准治疗策略包括重组组织型纤溶酶原激活剂，如阿替普酶和替奈普酶。这些药物通过溶解阻塞动脉的血凝块，从而恢复血流。可用的治疗选择还包括旨在机械再通闭塞血管的紧急血管内手术。一旦治疗时间窗口过去，唯一可用的药物干预是乙酰水杨酸，它在二级预防中比改善患者即时神经状况更有效。出血性中风在动脉高血压和血管壁异常（如动脉瘤、脂质透明样变性和脑淀粉样血管病）的个体中更常见。治疗仅限于控制出血和稳定血压。在严重出血的情况下，可能需要神经外科手术以减轻对脑组织的压力。中风后的结局密切取决于坏死区域的位置和体积。残留症状反映了丢失神经元群体的功能。神经康复可以部分恢复运动和认知能力，但其有效性很大程度上取决于开始的早晚。迄今为止，已确定并临床评估了几种改善中风后患者功能结局的神经保护物质。然而，其使用仍未得到科学学会发布的官方指南推荐。尽管如此，寻找新的更有效的化合物仍在继续。多酚因其低毒性和多方面的抗炎和抗氧化特性，可能成为这一角色的有前景的候选者。多酚的抗氧化活性涉及神经细胞代谢多个层面的众多分子靶点。恢复线粒体功能、上调抗氧化酶水平、减少内质网应激和抑制脂质过氧化只是其降低中风严重程度和促进神经元恢复潜力的几个例子。多酚还通过激活与防御机制相关的多个基因来刺激靶细胞中的一般外源物反应。它们通过调节促进神经元损伤的因素和激活防止神经元死亡的保护途径来发挥神经保护作用。此外，多酚影响表观遗传调节，包括DNA甲基化和组蛋白修饰。这些效应通过与组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和DNA甲基转移酶相互作用介导。多酚介导的神经保护不仅限于对神经元的直接作用，还涉及对CNS内多种免疫细胞群体（包括肥大细胞和小胶质细胞）的调节。此外，其抗凝血和抗血小板活性可能有助于预防血栓形成。综上所述，这些机制为研究多酚作为中风潜在辅助神经保护剂提供了生物学依据，可能有助于扩大中风患者的治疗窗口，加速恢复，并改善中风后生活质量。

**4. 中风药物发现和干预中动物模型的转化有效性**
**4.1. 脑缺血的主要动物模型**
动物模型被广泛用于研究脑缺血的病理生理学和治疗，目前是评估多酚在中风治疗中效果的主要实验证据来源，尽管没有一个模型能完全再现人类中风的异质性。大脑中动脉闭塞（MCAO）主要模拟局灶性缺血性中风，而双侧颈总动脉闭塞（BCCAO）和四血管闭塞缺血（4VOI）主要用于再现全脑缺血或慢性脑低灌注。MCAO被认为是最具临床相关性的局灶性缺血性中风啮齿动物模型，因为大脑中动脉常涉及人类前循环中风。在常用的腔内线栓技术中，通过颈动脉插入线栓并推进以阻塞MCA的起始部。永久性MCAO模拟持续性血管闭塞，而短暂性MCAO允许线栓撤回后再灌注，因此用于研究缺血-再灌注损伤。近端闭塞通常损伤皮层和纹状体，而远端MCAO产生主要位于皮层的梗死。MCAO再现了人类中风的几个特征性特征，包括局灶性脑血流减少、缺血核心和半暗带形成、神经功能缺损、水肿、血脑屏障破坏和神经炎症。然而，线栓MCAO导致无血栓形成的突然机械性闭塞，而再灌注是快速且受实验控制的，因此不同于在患者中观察到的可变且通常不完全的再通。血栓栓塞性MCAO更适合测试溶栓治疗，但在血栓定位、梗死大小和再通方面产生更大的变异性。BCCAO涉及暂时性或永久性闭塞双侧颈总动脉。其效果强烈依赖于物种和侧支循环。在沙鼠中，后侧支供血不足导致严重的前脑缺血和延迟性海马神经元死亡。在大鼠和小鼠中，椎基底动脉循环可能维持部分脑血流，增加了实验变异性。因此，短暂性BCCAO更代表由心脏骤停、严重低血压或全身循环衰竭引起的全脑缺血，而非局灶性血栓栓塞性中风。永久性BCCAO产生慢性脑低灌注、白质损伤和认知障碍，使其与血管性认知障碍和慢性颈动脉功能不全更相关。经典的4VOI模型结合了双侧椎动脉的永久性闭塞和随后双侧颈总动脉的暂时性闭塞。它导致严重的前脑缺血，随后再灌注，以及特征性的海马CA1神经元延迟性丢失。该模型对于研究选择性神经元脆弱性、认知功能障碍和神经保护机制特别有用。然而，与短暂BCCAO一样，它更接近于心脏骤停后的全脑缺血，而非典型的局灶性中风。它不能再现局灶性动脉闭塞、空间定义的缺血半暗带或偏侧神经功能缺损。总体而言，MCAO提供了对常见局灶性缺血性中风，尤其是前循环大血管闭塞的最接近近似。BCCAO和4VOI分别更适合研究慢性低灌注和全脑缺血。然而，转化仍然有限，因为实验研究通常使用年轻健康的动物，而中风主要发生在患有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化和其他合并症的老年患者中。因此，模型选择应反映所研究的具体临床机制，并且理想情况下，结果应使用老年或合并症动物以及一种以上的缺血模型进行确认。
**4.2. 缺血性中风动物模型的转化相关性**
动物模型的预测价值得到了几个成功转化为临床实践的例子的支持。重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA），目前急性缺血性中风的标准药物治疗，在其临床应用之前在实验性血栓栓塞模型中显示出疗效，说明适当选择的动物模型可以预测在人类中观察到的治疗反应。重要的是，临床前研究不仅预测了rtPA对神经结局的有益作用，还确定了出血性并发症风险增加以及随着治疗延迟疗效逐渐下降，这些发现后来在临床实践中得到确认，并促成了急性中风管理中“时间就是大脑”的概念。成功转化的其他例子包括他汀类药物治疗和血管内血栓切除术。一项对41项实验性中风研究的荟萃分析表明，他汀类药物治疗显著减少了动物模型的梗死体积并改善了神经结局。这些发现与SPARCL试验结果一致，该试验证明强化阿托伐他汀治疗降低了近期中风或短暂性脑缺血发作患者复发性中风的风险。同样，实验性中风模型有助于理解再灌注机制，并在血栓切除装置的发展和优化中发挥了重要作用。临床前研究使临床实施前能够评估血凝块-装置相互作用、再通有效性和程序安全性，而随后的临床试验确立了机械血栓切除术作为大血管闭塞引起的急性缺血性中风的标准治疗。尽管取得了这些成功，但将实验发现转化为有效的临床疗法仍然具有挑战性。许多神经保护策略在实验性中风模型中显示出有益效果，但只有少数转化为有效的临床干预。这种差异归因于实验和临床环境之间的差异，包括使用年轻健康的动物、缺乏常见的人类合并症、治疗时机和结果评估的差异。因此，在实验性中风模型中获得的发现不应被视为临床疗效的直接预测指标，而应被视为从基础研究到人类研究的转化途径中的一步。尽管如此，动物中风模型仍然处于理解中风病理生理学的前沿，并提供有价值的临床前数据，指导未来的临床试验。最近的证据表明，临床前发现的转化价值不仅取决于所研究的疗法，还取决于实验模型的选择，大型动物模型可能比传统啮齿动物模型提供更大的临床相关性。在此背景下，在实验性中风模型中观察到的白藜芦醇和姜黄素的有益效果应被视为具有生物学意义和机制信息性，而其临床效用需要在设计良好的人体研究中得到确认。

**5. 白藜芦醇在中风相关神经保护中的实验和临床证据**
**5.1. 体外研究证据**
体外氧-葡萄糖剥夺（OGD）模型为增进我们对低氧和低血糖诱导的神经元损伤的理解，以及评估脑缺血损伤的新治疗策略提供了一个有价值的平台。低氧条件引起的细胞损伤涉及核因子κB（NF-κB）通路和NLR家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活，后者是缺血诱导炎症的关键介质，它们共同启动一个有害的氧化应激循环，最终导致神经毒性。一项使用三维明胶支架培养的神经元SH-SY5Y细胞的研究表明，白藜芦醇抑制NF-κB和NLRP3炎症小体的激活，从而减少炎症细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素18（IL-18）。此外，这种多酚似乎能降低活性氧（ROS）水平，从而减少氧化应激，可能通过激活核因子红细胞2相关因子2（NRF2）并上调其下游抗氧化靶基因，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）和血红素加氧酶1（HO-1）。NRF2在细胞防御机制和应对氧化应激时激活生存通路中起着关键作用。其表达在中风影响的组织中通常降低。5′腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）作为一种神经保护调节因子，维持能量稳态、代谢和细胞活力。在Chien-Hung Lin等人进行的一项研究中，白藜芦醇被证明在经受OGD的人SH-SY5Y神经元细胞中增加AMPK和磷酸化AMPK的表达。这种体外模型也与线粒体功能障碍相关，其特征是D-loop水平、线粒体质量、最大呼吸能力、细胞色素c氧化酶（COX）活性和线粒体膜电位下降。所有这些变化都可以通过向培养基中添加白藜芦醇而在一定程度上被抵消。此外，这种干预与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α的上调，以及核呼吸因子1和线粒体转录因子A表达的增加相关。白藜芦醇启动的其他保护机制包括激活音猬因子（Shh）信号通路，这可能阻止凋亡并增强缺氧神经元中的突触形成和神经突生长。通过将组织暴露于短暂、重复的缺血期（称为缺血预处理，IPC），可以增加对氧和营养供应中断引起的损伤的抵抗力。负责该过程有效性的关键分子因子之一是sirtuin 1（SIRT1）。Raval等人对器官型海马切片培养进行的研究表明，白藜芦醇预处理诱导出类似于IPC的神经保护作用，很可能是因为其刺激SIRT1的能力。几项研究表明，白藜芦醇的药理特性取决于多种因素，包括其浓度、给药方法和时机、组织的生理或病理状态以及所涉及的特定细胞或生物体类型。在某些条件下，其对生物系统的影响不一定有益。在培养基中浓度超过50 μM时，观察到白藜芦醇不仅触发SIRT1非依赖性AMPK激活，还会在C2C12细胞中诱导毒性效应，如线粒体膜电位和细胞三磷酸腺苷（ATP）水平的显著下降。此外，Pineda-Ramírez等人报告，来自大鼠大脑的原代神经元培养物在暴露于400 μM白藜芦醇浓度时，表现出与诱导的兴奋性毒性相关的组织学损伤加重。然而，考虑到多酚的药代动力学特性，在CNS组织液中极难达到如此高的浓度。此外，这些化合物可能在对人体有害的浓度低得多的水平上发挥有益作用，这可能有助于克服这一临床转化中的潜在障碍。白藜芦醇的多效性神经保护机制，包括其抗氧化、抗炎、抗凋亡和小胶质细胞调节作用，在图2中进行了总结。
**5.2. 动物模型证据**
**5.2.1. 缺血发作后给予白藜芦醇**
大量动物研究的证据一致表明，白藜芦醇在多种中风模型中具有神经保护潜力。Zhang等人观察到，脑缺血发作后给予白藜芦醇可改善大鼠的神经元功能、减少梗死体积并保护初级神经元结构。这些效应部分通过抑制分化簇147/基质金属蛋白酶9（MMP-9）通路介导，从而减弱促炎反应的激活并保护脑损伤。此外，白藜芦醇不仅通过抑制小胶质细胞（CNS中免疫系统的主要效应细胞）来减少神经炎症，还通过将其极化从促炎性M1表型转变为抗炎性M2表型来实现。这种效应与microRNA-155的下调以及M1相关标志物（包括CD32和IL-1β）的减少相关。同时，白藜芦醇促进M2相关转录本（如CD206和精氨酸酶）的表达。Dong等人报告，中风后给予白藜芦醇可减少梗死体积并促进神经恢复，主要通过刺激血管生成实现，证据是基质金属蛋白酶2（MMP-2）和血管内皮生长因子（VEGF）（血管生长的关键介质之一）表达的增加。当在缺血-再灌注阶段的早期给予这种植物化学物质时，这些有益效果更为明显，在大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）后七天观察到显著改善。在动物模型中，白藜芦醇还与脑水肿（脑缺血的常见并发症）的减轻相关。这种效应，连同梗死体积减少和BBB破坏减轻，似乎是通过抑制Sp家族转录因子介导的。另一个重要的作用机制是减少磺酰脲受体1（SUR1）和水通道蛋白4的表达，两者均与水肿形成相关。白藜芦醇还被报告在轻度缺血性损伤和复发性中风的啮齿动物模型中减少脑损伤和炎症标志物。在脑缺血发作后3天内给大鼠施用中等剂量的这种植物化学物质，可导致BBB渗漏和炎症减少，以及内皮保护改善。这些反应至少部分由SIRT1依赖性机制介导。然而，在局部脑血流、血压或核心温度方面未观察到显著影响。在第二种主要中风类型，即脑出血（ICH）的模型中，白藜芦醇同样被证明通过调节炎症反应发挥神经保护作用。Sun等人报告，这种多酚改善神经功能、减少细胞死亡并促进血肿清除，部分通过抑制CD16+巨噬细胞/小胶质细胞的激活和肿瘤坏死因子α的释放来实现。在基因修饰缺乏sirtuin 3（SIRT3）表达的小鼠中获得的结果提示，这种抗炎作用可能与SIRT3信号轴的调节相关。
**5.2.2. 缺血发作前给予白藜芦醇**
最早关于白藜芦醇作为急性缺血性中风保护剂潜力的报告之一由Sinha等人发表。作者观察到，在大脑中动脉闭塞（MCAO）前21天给予反式白藜芦醇，可显著改善大鼠随后的运动表现并减少梗死体积。支持这些发现，Ren等人证明，在MCAO前7天腹腔注射白藜芦醇，可减轻脑缺血损伤并缓解由此产生的神经功能障碍。该研究表明，神经保护作用可能通过上调NRF2和HO-1（有助于限制氧化损伤）以及减少caspase-3表达来介导。这种机制在缺血后2小时即变得明显，并在24小时内达到峰值，突出了抗氧化反应元件通路在急性中风治疗中的重要性。使用脑缺血啮齿动物模型的其他研究表明，白藜芦醇可能作为过氧化物酶体增殖物激活受体α和γ（PPAR-α和PPAR-γ）的激动剂。此外，这种机制似乎对其神经保护作用至关重要，因为缺乏PPAR表达的小鼠未从白藜芦醇预处理中显示出显著的神经学获益。在受血流受损影响的记忆相关脑区域中保留胆碱能信号是白藜芦醇诱导神经保护的另一重要机制。给予这种植物化学物质有助于维持基底前脑中的胆碱能细胞活力，这可能会减轻脑缺血后的认知功能下降。另一个重要机制是抑制凋亡。抑制程序性细胞死亡可能增加缺血半暗带中的神经元存活。这种效应至少部分归因于白藜芦醇介导的Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3（STAT3）以及磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的激活。在所涉及的信号通路中，研究人员还强调了Shh轴。在诱导脑动脉闭塞前用白藜芦醇预处理7天的动物，显示音猬因子、patched-1（Ptc-1）、smoothened（Smo）和glioma-associated oncogene 1（Gli-1）mRNA的表达增加，并伴有Gli-1向核内易位。这些分子变化与梗死体积减少、坏死区域细胞活力增加以及功能恢复改善相关。小胶质细胞中炎症反应的减弱似乎也依赖于Shh相关机制的调节。该过程涉及Smo重新定位到初级纤毛以及增强Shh依赖性信号转导。用这种多酚进行预处理的神经保护作用强烈依赖于预处理的时间。当前研究表明，重复性白藜芦醇预处理（RPC）在损伤前不晚于2天开始诱导最有效的缺血耐受。尽管如此，值得注意的是，在MCAO前单次给药足以诱导至少部分保护。一些作者认为，SIRT1可能通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）和下调解偶联蛋白2（UCP2）来介导这种耐受。Della-Morte等人证明，重复性腹腔注射白藜芦醇模拟IPC，从而在全脑缺血期间保护海马CA1区。这种保护依赖于SIRT1（一种与热量限制延长寿命相关的NAD+依赖性去乙酰化酶）的激活。增强的线粒体ATP合成和microRNA-149-5p（caspase-3介导的凋亡性神经元细胞死亡的关键调节因子）的刺激也似乎参与其中。对这一现象的不同视角关注于RPC促进延长缺血耐受的机制，强调改善代谢和生物能量效率，而非仅代谢抑制。对小鼠皮层进行的RNA测序揭示，RPC最初抑制线粒体呼吸，从而触发适应性细胞反应。这些反应的特征是表观遗传耦合的线粒体和核适应性变化，涉及乙酰辅酶A代谢，并导致基线ATP水平升高。反过来，这种升高的能量状态延迟了兴奋性毒性损伤的发生。Jackson等人最近的一项研究确定了白藜芦醇预处理的一种新的神经保护机制，涉及预防缺血诱导的聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）过表达和PARP-1介导的细胞死亡（称为parthanatos）在缺血性脑组织中。白藜芦醇的抗炎特性在动物模型的中风预防和减轻中也显示出有前景但有限的效果。IL-1β在加速中风倾向性自发性高血压大鼠（SHRSP）中中风发作中起关键作用。膳食限制（DR）已被证明可减少炎症并显著延迟这些动物脑缺血的发生。白藜芦醇模拟了DR诱导的一些转录变化，其有益效果反映在改善胰岛素敏感性、心血管功能、骨密度、运动协调性、延迟白内障形成以及全身抗炎活性上。后者在IL-1β诱导的单核细胞趋化蛋白1 mRNA表达的显著减少以及炎症蛋白p50和p65核水平的降低中尤为明显。不幸的是，与DR不同，白藜芦醇在短期观察期内并未延长健康或SHRSP动物的寿命。关于白藜芦醇在中风治疗中作用的体内研究结果总结于表1。
**5.3. 旨在改善生物利用度和靶组织递送的白藜芦醇制剂和结构修饰**
尽管白藜芦醇在减轻缺血/再灌注损伤方面具有有益效果，但其有限的溶解度和短半衰期限制了其临床应用。在改善白藜芦醇药代动力学和生物利用度的可用方法中，基于纳米颗粒的递送系统引起了特别关注。使用聚（N-乙烯基吡咯烷酮）-b-聚（ε-己内酯）获得的可生物降解白藜芦醇纳米颗粒（RES-NPs）已被研究作为增强大鼠皮层细胞抗氧化应激保护的策略。这些RES-NPs表现出受控释放、神经元相容性和更有效的神经元内吞摄取。与游离白藜芦醇相比，RES-NPs提供更好的神经保护，表现为乳酸脱氢酶（LDH）释放、活性氧活性、丙二醛（MDA）水平以及凋亡相关标志物谱的变化减少。Ashafaq等人开发的涂有聚山梨酯80的纳米颗粒显示出改善的神经元通透性和显著增强的脑靶向性。这种制剂还显著放大了白藜芦醇的抗氧化和抗凋亡特性，据报道其效力比游离白藜芦醇高800至3000倍。在中风模型中进行的分析表明，这些效果是剂量依赖性的，在较高剂量下实现更强的神经保护。通过将白藜芦醇与含有低密度脂蛋白受体（LDLR）配体肽的聚乳酸（PLA）涂层介孔二氧化硅纳米颗粒结合，可以实现受控的、ROS响应性白藜芦醇释放。药物释放由ROS触发，因为PLA在氧化条件下加速降解，而LDLR配体增强跨BBB的转胞吞作用。Wang等人设计的系统采用负载白藜芦醇的pH响应性聚乙二醇-缩醛-聚己内酯胶束。该制剂还改善了BBB渗透性，并实现了线粒体靶向作为化合物的预期细胞内目的地。进一步的创新包括Su等人开发的巨噬细胞膜包裹纳米颗粒，整合了白藜芦醇、姜黄素和神经保护性唾液酸修饰多糖。与游离白藜芦醇相比，这些纳米颗粒在中风动物模型中表现出更好的光稳定性、BBB渗透性和神经保护功效，显著减少脑梗死体积并改善神经结局。增强白藜芦醇生物利用度和改变其药理潜力的另一种方法涉及使用有效且稳定的白藜芦醇类似物。Malibatol A（MA），一种白藜芦醇低聚物，在脑损伤后24小时内显著改善神经学评分、减少梗死体积并降低氧化应激标志物水平，包括ROS、3-硝基酪氨酸和4-羟基壬烯醛。此外，MA保留线粒体酶活性并稳定线粒体膜电位。它还通过增加B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）表达、减少Bcl-2相关X蛋白（Bax）水平、阻止细胞色素c释放以及抑制caspase 3和9的激活发挥抗凋亡作用。白藜芦醇四聚体vaticanol C激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）和过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPAR-β/δ）通路，从而调节受影响组织中的炎症和代谢并发挥保护作用。另一种低聚物ε-葡萄素显示出与白藜芦醇相似的抗氧化活性，但不影响PPARs或SIRT1。有趣的是，vaticanol C作为PPAR-α和PPAR-β/δ的双重激活剂，而白藜芦醇本身激活所有三种PPAR亚型，即α、β/δ和γ。这些发现突出了植物化学类似物之间的结构变异如何影响受体相互作用和治疗潜力。白藜芦醇的修饰形式也可能在预防中有用。通过将川芎嗪与白藜芦醇结合产生的杂化化合物已被证明可抑制由二磷酸腺苷（ADP）或花生四烯酸诱导的血小板聚集。可用分析表明，其抗聚集和抗氧化作用不仅优于母体化合物，也优于参考药物如噻氯匹定和阿司匹林。关于评估白藜芦醇颗粒经化学修饰或载体化合物修饰后的生物利用度和有效性的研究报告总结于表2。
**5.4. 白藜芦醇对其他治疗形式的增强潜力**
白藜芦醇与α-硫辛酸联合使用时似乎表现出协同作用。这种组合的有益效果显著，即使使用亚治疗剂量的白藜芦醇也能实现明显的神经保护。实验研究表明，两种化合物的最佳比例是1:1的白藜芦醇与α-硫辛酸。这种比例提供的神经保护水平与使用高100倍的游离、未修饰白藜芦醇所达到的水平相当。然而，这种治疗必须在特定的治疗窗口内施用，因为仅在脑动脉闭塞期间接受药物组合的啮齿动物模型中观察到有益结果。白藜芦醇与组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275（entinostat）的组合在短暂性MCAO和OGD后也显示出显著的神经保护作用。先前的研究表明，组蛋白去乙酰化以及NF-κB/RelA（特别是赖氨酸310）的乙酰化改变是缺血性脑损伤的特征。Lanzillotta等人证明，白藜芦醇和entinostat协同作用，通过恢复生理性乙酰化模式在缺血性中风小鼠模型中赋予神经保护。白藜芦醇激活AMPK-SIRT1通路，而MS-275抑制I类HDAC活性。这种组合方法使RelA乙酰化正常化，导致RelA结合从促凋亡的Bcl-2相互作用细胞死亡介质基因转向抗凋亡的B细胞淋巴瘤-extra large基因。此外，一氧化氮合酶2（NOS2）启动子的活性降低，导致广泛的抗炎效应，反映在标志物如NOS2、白细胞介素6（IL-6）、IL-1β、甘露糖受体C型1和Ym1的下调，以及白细胞浸润减少。此外，这种治疗促进替代性小胶质细胞/巨噬细胞激活的标志物，包括精氨酸酶1（Arg-1）、Ym1和免疫球蛋白G Fc受体IIb，同时恢复正常的细胞形态。在解剖和功能水平上，这些效果反映在梗死体积减少和脑缺血引起的神经功能缺损显著缓解上。为了增强这种策略的转化潜力，Faggi等人研究了用丙戊酸盐（也抑制I类HDACs）替代MS-275的可能性。在经受OGD的神经元中，丙戊酸盐发挥神经保护作用，并且当与白藜芦醇联合使用时，其药理学有效