整合转录组学分析揭示神经精神性狼疮小鼠模型海马区少突胶质细胞成熟受损及髓鞘化特征

《International Journal of Molecular Sciences》：Integrative Transcriptomic Analysis Reveals Impaired Oligodendrocyte Maturation and Myelination Signature in the Hippocampus of a Murine Model of Neuropsychiatric Lupus

　　

摘要

神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）是狼疮的一种严重表现，以认知和情绪障碍为特征，但海马功能障碍的潜在分子机制仍知之甚少。为此，我们对 17 周龄雌性 MRL/Lpr 小鼠和 MRL^+/+ 对照小鼠的海马组织进行了批量 RNA 测序，并随后进行了整合多层分析流程。差异基因表达分析鉴定出 223 个显著的差异表达基因，其中髓鞘相关转录本主要呈下调状态。基因集富集分析证实少突胶质细胞分化、神经元包裹和 Wnt 信号通路程序受到协调抑制。加权基因共表达网络分析鉴定出一个与疾病相关的模块，该模块富集于髓鞘形成和胶质细胞发育通路，其枢纽基因涵盖结构、转录和粘附相关功能。细胞类型反卷积显示成熟少突胶质细胞选择性减少，而少突胶质细胞前体细胞基本未受影响，这与谱系成熟受损而非全局性丢失一致。实时定量 PCR 和蛋白质印迹验证了 MRL/Lpr 海马中关键髓鞘相关基因和 MBP 蛋白的抑制。总的来说，这些发现挑战了关于 NPSLE 海马病理学的以炎症为中心的解释，强调了少突胶质细胞成熟受损的额外贡献。这一转录组资源为未来的机制和组织学研究奠定了分子基础。