《International Journal of Molecular Sciences》：Novel Roles of Urokinase- and Tissue-Type Plasminogen Activators in Substance Use Disorders: A Narrative Review of Molecular Mechanisms and Translational Perspectives
纤溶酶原激活系统（PAS），包括尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）、组织型纤溶酶原激活物（tPA）、其受体和内源性抑制剂，因其在止血、纤维蛋白溶解、血管重塑和细胞外基质（ECM）稳态中的既定作用而被广泛研究。越来越多的证据表明，PAS的功能远不止于心血管系统，并在神经元可塑性、突触重塑、神经炎症和神经营养信号中发挥重要的调节作用。这些过程日益被认为是物质使用障碍（SUDs）背后神经生物学适应的核心贡献者。在本叙述性综述中，研究人员批判性地评估了关于PAS参与SUDs的现有证据，特别强调了uPA和tPA影响成瘾相关神经可塑性的分子和细胞机制。现有文献主要来自临床前研究，而直接的临床证据仍然有限。实验发现支持uPA和tPA在调节奖赏相关回路、行为敏化、复发样行为以及神经营养信号（包括与脑源性神经营养因子（BDNF）相关通路的潜在相互作用）中的作用，尽管纤溶酶依赖性和纤溶酶非依赖性通路的相对贡献尚不完全清楚。研究人员还讨论了PAS在神经炎症反应和突触重塑中的潜在参与，以及将这些发现转化为临床相关生物标志物或治疗策略所面临的挑战。最后，研究人员指出了当前知识中的重要空白，包括需要独立重复、机制阐明以及精心设计的人体研究，以确定PAS失调在成瘾中的临床相关性。总体而言，现有证据支持PAS在成瘾相关神经生物学中的调节作用，并为进一步的转化研究提供了依据，同时强调针对PAS的治疗方法仍处于实验阶段，需要大量的临床前和临床验证。
1. Search Strategy and Scope
本综述以叙述性综述的形式进行，旨在批判性地综合当前关于纤溶酶原激活系统（PAS），特别是尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tPA），在物质使用障碍（SUDs）神经生物学中参与的知识。通过PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库进行了全面的文献检索，以识别截至2026年5月可用的相关同行评审出版物。还通过手动筛选相关文章和综述的参考文献列表确定了其他出版物。检索策略结合了与PAS和SUDs及成瘾相关神经生物学相关的受控词汇和自由文本术语。代表性检索词包括“urokinase-type plasminogen activator”或“uPA”、“tissue-type plasminogen activator”或“tPA”、“plasminogen activator system”、“uPAR”、“plasmin”、“plasminogen activator inhibitor-1”或“PAI-1”，以及“addiction”、“substance use disorder”、“drug addiction”、“cocaine”、“amphetamine”、“methamphetamine”、“morphine”、“opioid”、“ethanol”、“alcohol”、“nicotine”、“reward”、“conditioned place preference”、“behavioural sensitization”、“relapse”、“dopamine”、“brain-derived neurotrophic factor”或“BDNF”、“synaptic plasticity”、“neuroinflammation”及相关术语。考虑了以英文发表的原创研究文章、系统综述和权威综述文章。特别强调了研究uPA和tPA在成瘾相关神经可塑性中的分子、细胞、行为和转化作用的文章。纳入了临床前和临床研究，以提供现有证据的全面概述，但由于目前可用的人体研究数量有限，必然更侧重于临床前研究。排除了会议摘要、非同行评审出版物、与SUDs或成瘾相关神经生物学无直接关系的研究，以及缺乏足够方法学细节或与本综述范围无关的文章。由于本文是叙述性综述而非系统综述，未进行正式的质量评估、偏倚风险评估或定量荟萃分析。相反，对现有文献进行了批判性评估，以确定一致领域、矛盾发现、方法学局限性、转化挑战和重要知识空白，特别强调区分来自实验模型的机制证据与目前来自人体研究的有限证据。
2. The Plasminogen Activator System (PAS): A Brief Overview
尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tPA），虽然主要因其在纤维蛋白溶解中的作用而被认识，但对神经元可塑性和神经传递产生显著影响。这些功能通过涉及突触可塑性、神经营养信号和细胞外蛋白水解的多种机制，越来越多地牵涉到几种神经和精神疾病的病理生理学中。uPA和tPA的参与在不同疾病中有所不同，突出了其作用的复杂性以及进一步研究以阐明其在每种特定疾病中确切作用的迫切需要。本节概述了uPA和tPA系统，包括其酶学功能、作用机制和主要生理作用，为理解其在关键神经过程中的参与建立了框架。
2.1. Enzymatic Function and Mechanisms
uPA和tPA是密切相关的丝氨酸蛋白酶，构成PAS的核心酶学成分，PAS是一个严格调控的蛋白水解级联反应，对血管和血管外稳态至关重要[1,2]。它们的主要生化功能是将无活性的循环酶原纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶是一种广谱丝氨酸蛋白酶，负责纤维蛋白溶解和细胞外基质（ECM）降解[3,4]。通过产生纤溶酶，uPA和tPA实现了纤维蛋白凝块溶解、组织修复和受控的基质重塑[3,5]。由于纤溶酶是一种强效蛋白酶，其产生受到严格的空间和时间调控。一个关键的调控机制涉及纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），它是这两种激活物的主要内源性抑制剂，能迅速与uPA和tPA形成无活性的复合物，从而限制纤溶酶的产生[5,6]。维持纤溶酶原激活物活性与PAI-1水平之间的平衡对于止血至关重要，因为这种平衡的破坏可能导致过度纤维蛋白溶解或病理性纤维蛋白积累[2,6]。在中枢神经系统内，tPA活性还受到神经丝氨酸蛋白酶抑制剂的额外调控，这是一种神经元特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，可限制过度的细胞外蛋白水解，并有助于维持突触稳态[7]。这一额外的调控层突出了控制PAS活性的组织特异性机制，并强调了其功能超越血管系统的复杂性。尽管共享共同的底物和催化机制，uPA和tPA在定位和激活方式上有所不同，赋予它们不同的功能特征。uPA主要通过与其受体（尿激酶型纤溶酶原激活物受体，uPAR）的高亲和力结合介导细胞表面相关的蛋白水解，从而将纤溶酶产生定位在细胞周围环境[8,9]。这种定位促进了空间受限的ECM降解和细胞周围蛋白水解，从而促进组织重塑和细胞侵袭。除了集中细胞外蛋白水解活性外，uPAR尽管缺乏细胞内信号结构域，但作为一个重要的信号受体。在uPA结合后，uPAR与整合素、低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）、表皮生长因子受体（EGFR）和G蛋白偶联受体相互作用，以激活细胞内信号级联反应。具体来说，uPAR与整合素和EGFR合作触发粘着斑激酶（FAK）/Src原癌基因酪氨酸激酶（Src）-细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信号[10]，而LRP1作为uPAR依赖性Rac家族小GTP酶1（Rac1）激活的主要调节因子[11]。这些不依赖纤溶酶的信号通路调节细胞骨架重塑、神经突延伸、细胞迁移和突触组织，表明uPA通过蛋白水解和非蛋白水解机制影响细胞功能。例如，uPA处理通过uPAR介导的、不依赖纤溶酶的机制增加N-钙粘蛋白（NCAD）的突触表达，从而保护突触免受可溶性Aβ诱导的损伤[12]。此外，uPA通过触发低密度脂蛋白受体相关蛋白-6（LRP6）磷酸化来激活Wingless/Integrated（Wnt）-β-连环蛋白通路，该机制不依赖纤溶酶，从而在可溶性淀粉样蛋白-β（Aβ）存在下保持突触完整性[13]。此外，uPA-uPAR复合物的激活刺激小GTP酶Ras同源家族成员A（RhoA），这是细胞迁移的关键介质[14]。相比之下，tPA主要在液相中起作用，特别是在血管内腔室，其活性在纤维蛋白存在下显著增强，从而将蛋白水解限制在凝块形成部位[15]。额外的调控机制，包括差异表达模式、翻译后修饰、受体介导的定位和纤溶酶的反馈调节，进一步精细调节两种酶的活性[3,4]。这种严格调控的平衡使uPA和tPA能够参与多种生理过程，同时也使PAS对病理刺激（包括与神经和精神疾病相关的刺激）高度敏感。
2.2. Physiological Roles
除了在纤维蛋白溶解中的经典作用外，uPA和tPA还通过依赖空间和时间调控的蛋白水解及受控的ECM重塑，参与多种生理过程[1,2,3]。通过局部纤溶酶产生，这两种酶通过促进损伤后的细胞迁移和基质重组，支持组织重塑、伤口愈合和再生过程[4,16]。在外周组织中，纤溶酶原激活物在需要严格调控组织分解的生理过程中发挥重要作用。在生殖生物学中，uPA和tPA参与排卵、卵泡破裂和早期妊娠期间的滋养层侵袭，这些过程依赖于对蛋白水解活性的精确控制，以允许细胞侵袭而不造成过度组织破坏[17,18,19]。这些例子说明了局部纤溶酶活性如何在维持组织完整性的同时实现生理性重塑（图1）。在中枢神经系统（CNS）内，uPA和tPA已成为神经元可塑性和突触重塑的重要调节因子。尽管它们共享一些生理功能，但越来越多的证据表明，它们通常通过不同的分子机制和信号通路调节这些过程，这种区别在成瘾相关神经可塑性的背景下变得尤为重要。这两种酶均由神经元和胶质细胞表达，其表达和释放受神经元活性调节，包括膜去极化、谷氨酸能神经传递、钙内流和活性依赖性突触刺激[20,21]。tPA在此背景下被特别详细地研究，并通过纤溶酶依赖性和纤溶酶非依赖性机制参与活性依赖性突触可塑性[7,22,23]。除了其蛋白水解活性外，tPA还可以通过受体介导的机制调节神经元信号。特别是，tPA产生的纤溶酶能够激活蛋白酶激活受体-1（PAR1），从而影响神经元兴奋性、多巴胺能神经传递和活性依赖性突触可塑性[24]。尽管PAR1的作用在药物奖赏的实验模型中研究最为广泛，但越来越多的证据表明，该信号通路代表了PAS激活与神经元功能之间的重要机制联系。实验研究表明，tPA有助于特定形式的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），这些是学习和记忆基础的细胞过程[22,25]。从机制上讲，tPA通过纤溶酶依赖性和纤溶酶非依赖性途径影响突触可塑性。在纤溶酶依赖性途径中，tPA将纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶随后降解ECM成分并将proBDNF裂解为成熟BDNF，从而促进突触强化和结构重塑。相反，纤溶酶非依赖性机制涉及tPA与神经元表面受体（包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和LRP1）的直接相互作用，从而能够独立于细胞外蛋白水解调节神经元兴奋性、钙信号和突触传递。这些互补机制为后续章节中讨论的许多成瘾相关效应提供了生物学基础[21,26]。尽管研究相对较少，uPA也通过涉及细胞表面相关蛋白水解和uPAR介导信号的机制参与神经重塑[8,9]。与tPA不同，uPA通过与其糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定受体uPAR结合发挥其许多生物学效应。尽管uPAR缺乏细胞内信号结构域，但它与整合素、低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）、受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体形成功能性复合物，从而激活细胞内信号通路，包括ERK1/2、PI3K/Akt、粘着斑激酶（FAK）和Rho家族GTP酶[10,27]。这些信号级联反应独立于纤溶酶产生调节细胞骨架组织、神经突延伸、细胞迁移和突触重塑，突出了uPA-uPAR系统在CNS内的重要非蛋白水解功能。实验研究进一步支持uPA通过细胞表面相关蛋白水解和受体介导信号在塑造神经回路中的补充作用，尽管其贡献仍不如tPA那样被广泛表征[28,29]。与外周组织一样，CNS中uPA和tPA的活性受到精确的空间和时间控制，从而保持结构和功能完整性。纤溶酶原激活物活性的失调可以破坏突触结构和神经连接，使该系统牵涉到神经和精神疾病中[7,20,23,30]。这些生理作用支持了uPA和tPA作为结构和功能可塑性重要调节因子的概念。总之，这些生理作用为研究PAS失调如何促进成瘾相关神经可塑性提供了强有力的生物学依据，尽管这些机制在人类SUDs中运作的程度仍有待确定。尽管PAS最近在情绪障碍的背景下被综述[31]，但其在SUDs和成瘾相关神经生物学中的作用尚未被全面综合。而情绪障碍主要特征是情感和应激相关回路的失调，SUDs涉及由反复暴露于滥用药物驱动的奖赏相关回路内的持续性神经适应。因此，本综述中讨论的许多分子机制，包括药物特异性调节uPA和tPA、条件性奖赏、行为敏化、复发样行为和多巴胺能信号，此前尚未在专门针对成瘾的综述中被全面综合。因此，本综述整合了精神兴奋剂、阿片类药物、尼古丁、乙醇和甲基苯丙胺（METH）的现有证据，同时批判性地评估了PAS信号在SUDs中的机制、转化和治疗意义。在本综述中，当提及人类临床障碍时使用“SUDs”，而在描述与成瘾相关的神经生物学机制、行为适应和临床前实验结果时保留“成瘾相关”。我们不将uPA和tPA视为孤立的蛋白酶，而是考察它们协调但不同的作用如何在不同药物相关行为过程中塑造成瘾相关神经可塑性，并评估这些通路在多大程度上可能具有治疗开发价值。
3. uPA and tPA in Addiction: A Neurobiological Perspective
主要来自临床前研究的积累证据表明，PAS的组分，包括uPA和tPA，有助于与成瘾相关神经可塑性相关的神经生物学过程。尽管在人类中的直接证据仍然有限，但实验研究已经确定了PAS组分调节奖赏相关回路、突触可塑性和对滥用药物行为反应的几种分子和细胞机制。成瘾的特征是奖赏相关脑回路中的持续性神经适应，这些适应导致强迫性药物寻求和复发。鉴于其在活性依赖性突触重塑和神经元可塑性中的既定作用，uPA和tPA处于影响成瘾相关神经回路的有利位置。然而，这些机制对人类SUDs病理生理学的贡献程度仍是一个重要的研究领域。以下章节根据主要机制主题审查现有证据，然后考虑uPA和tPA在成瘾相关行为中的药物特异性作用。
3.1. Reward Pathways and Behavioural Sensitization
中脑皮质边缘多巴胺系统，特别是伏隔核（NAcc），在奖赏处理和滥用药物的强化特性中发挥核心作用[32,33,34,35]。在该回路中，反复药物暴露诱导突触处持久的结构和功能变化，这是行为敏化和强迫性药物寻求行为的基础[36,37,38,39]。越来越多的证据表明，PAS通过调节稳定奖赏回路中药物诱导可塑性的突触和细胞外机制，促进这些神经适应，而不是自身启动多巴胺能神经传递。uPA和tPA均在NAcc和其他奖赏相关区域表达，其表达和活性受滥用药物暴露的动态调节[24,40,41,42,43,44,45,46,47,48]。啮齿动物模型中的实验研究一致表明，PAS组分的遗传、药理学和病毒操作改变药物相关行为结果，为PAS在成瘾相关神经可塑性中的作用提供了强有力的机制支持。然而，这些行为范式模拟了成瘾生物学的离散方面，不应被视为人类SUDs的直接等价物。例如，慢病毒介导的NAcc中uPA抑制损害了可卡因诱导的运动刺激和条件性位置偏爱（CPP），表明内源性uPA正向调节可卡因奖赏。类似地，增加的tPA活性增强了精神兴奋剂如安非他明（AMPH）和阿片类药物如吗啡的奖赏效应。除了急性奖赏，实验证据表明uPA和tPA有助于反复药物暴露后发展的渐进性神经行为适应，包括运动敏化[38,39]。行为范式如CPP、运动敏化和药物点燃复燃模型模拟了成瘾相关行为的离散成分，包括奖赏学习、行为可塑性和复发样行为。然而，它们并未完全捕捉人类SUDs的多因素性质，后者受复杂的遗传、环境和社会心理因素影响。tPA信号的遗传或药理学破坏减弱了对精神兴奋剂的敏化，表明PAS依赖性蛋白水解活性有助于药物诱导神经适应的持续性[43,44,45]。总之，这些发现支持uPA和tPA在临床前成瘾相关行为范式中的重要调节作用，通过影响奖赏回路内的可塑性，而不是作为神经传递的主要驱动因素。值得注意的是，现有证据表明这些蛋白酶调节成瘾相关神经可塑性的不同组成部分，其相对贡献根据所研究的药物类别、神经回路和行为过程而变化。然而，这些机制是否对人类SUDs的病理生理学产生有意义的影响，仍有待通过精心设计的转化和临床研究来确定。这种明显的上下文依赖性反映了它们在其他生物系统中的生理作用，其中空间受限的蛋白水解实现了细胞功能的精确调节[1,7,23]。
3.2. Neurobiological Mechanisms
uPA和tPA促进成瘾相关神经适应的机制是多方面的，并且可能涉及对突触可塑性、神经递质信号和神经营养通路的汇聚效应。PAS不是通过单一信号级联反应起作用，而是影响多个相互连接的分子过程，这些过程共同调节成瘾相关回路内的活性依赖性神经重塑。最充分表征的机制之一涉及NAcc内多巴胺能神经传递的调节。多巴胺释放和受体激活是奖赏学习和动机的核心，反复暴露于滥用药物会在多巴胺能信号中产生持久改变，这些改变有助于行为敏化和其他成瘾相关神经适应[35,49]。机制研究表明，精神兴奋剂诱导的多巴胺D1受体激活通过蛋白激酶A（PKA）依赖性途径刺激NAcc内预先存在的tPA的快速活性依赖性分泌，从而增加细胞外tPA活性，而不直接调节组织型纤溶酶原激活物基因（PLAT）的转录[50]。tPA释放进一步受神经元去极化、谷氨酸能神经传递和钙内流调节，提供了一种机制，通过该机制重复神经元激活动态调节奖赏相关回路内的细胞外蛋白水解活性。从机制上讲，tPA通过纤溶酶依赖性和纤溶酶非依赖性途径促进突触重塑。tPA介导的纤溶酶原激活后产生的纤溶酶促进ECM重塑和proBDNF向成熟BDNF的蛋白水解转化，从而促进树突棘成熟、突触强化和结构可塑性。同时，tPA可以直接调节NMDA受体信号和LRP1依赖性途径，独立于纤溶酶产生，影响神经元兴奋性和活性依赖性突触重塑。在成瘾相关回路内，这些互补机制促进了谷氨酸能和多巴胺能突触的突触重塑，最终有助于与药物奖赏和敏化相关的多巴胺依赖性行为适应[46,47,51,52,53,54]。PAS激活的一个重要下游后果涉及BDNF信号的调节。BDNF是神经元存活、突触强度和结构可塑性的关键调节因子，其失调与成瘾相关神经可塑性密切相关[55,56,57,58,59,60]。在更广泛的神经生物学背景下，tPA介导的纤溶酶产生促进了proBDNF向成熟BDNF的蛋白水解转化，从而将平衡转向有利于突触强化和长期可塑性的信号通路，同时限制与突触减弱相关的通路[61,62,63,64,65]。鉴于BDNF在药物诱导神经可塑性中的既定参与，PAS依赖性BDNF加工调节提供了一种生物学上合理的机制，PAS信号可通过该机制影响药物诱导的突触适应。然而，直接证据表明PAS依赖性proBDNF加工介导成瘾相关行为结果仍然有限，因此该机制应被视为假设产生。尽管在成瘾模型中研究较少，uPA也可能通过不依赖纤溶酶的uPAR信号影响成瘾相关神经可塑性。如第2.2节所述，在uPA结合后，uPAR与整合素、LRP1和受体酪氨酸激酶相互作用，从而激活细胞内信号通路，包括ERK1/2、PI3K/Akt、粘着斑激酶（FAK）和Rho家族GTP酶。特别是，FAK与Rho家族GTP酶RhoA和Rac1的激活协调肌动蛋白细胞骨架重塑，从而调节树突棘形态[23,66]、神经突延伸和突触稳定性。这些信号级联反应共同调节神经元回路内的细胞骨架动力学和活性依赖性结构可塑性，为uPA可能调节成瘾相关神经重塑提供了一个合理的机制框架。补充这些uPA依赖性信号通路，tPA的纤溶酶依赖性作用进一步促进ECM重塑、通过BDNF成熟的神经营养信号和PAR1激活，从而促进成瘾相关回路内的活性依赖性突触可塑性和神经元兴奋性[8,9,26,67]。总之，这些互补的纤溶酶依赖性和纤溶酶非依赖性机制说明了PAS信号可能影响成瘾相关神经适应的多种分子途径。也越来越明显的是，uPA和tPA的相对贡献在不同药物类别之间有所不同，表明PAS信号既是药物特异性的，也是脑区依赖性的，而不是代表所有滥用物质的单一共同机制。相反，现有证据支持一个模型，其中个别PAS组分根据神经生物学背景被差异性地招募，导致对成瘾相关神经可塑性的不同但部分重叠的贡献。除了其下游效应外，uPA和tPA本身也受反复药物暴露的动态调节。精神兴奋剂、阿片类药物、尼古丁和乙醇通过活性依赖性神经元去极化、谷氨酸能神经传递和预先存在的蛋白酶储存的钙依赖性分泌增加PAS活性，而反复暴露还可以通过慢性适应过程中激活的细胞内信号通路改变尿激酶型纤溶酶原激活物基因（PLAU）和PLAT基因表达[68]。这些协调机制使PAS能够快速响应急性神经元活性，同时可能有助于与反复药物暴露相关的长期分子适应。总之，临床前证据支持一个模型，其中uPA和tPA作为与成瘾相关回路内反复药物暴露相关的神经重塑的调节因子。通过调节局部蛋白水解、突触结构和神经营养信号，PAS有助于药物诱导行为变化的持续性。这些发现将uPA和tPA定位为成瘾相关神经适应分子框架的重要组成部分，并为进一步的转化和临床研究提供了强有力的机制依据。
3.3. uPA’s Role in Addiction: A Preclinical Perspective
3.3.1. uPA and Psychostimulant Reward: Cocaine- and AMPH-Related Behavioural Adaptations
采用药理学抑制和uPA遗传操作的临床前研究提供了强有力的证据，表明uPA有助于精神兴奋剂的奖赏效应，目前可卡因的证据最强。总之，这些研究表明uPA主要调节药物相关神经可塑性的获得和行为适应的发展，而不是精神兴奋剂的急性药理学作用。这种效应似乎是通过调节中脑边缘奖赏回路内的细胞外蛋白水解、突触重塑和多巴胺能信号介导的。尽管AMPH的现有证据相对有限，但通常支持uPA的类似但不太突出的作用。uPA药理学抑制剂B428显著降低了可卡因诱导的CPP，这是一种广泛用于评估啮齿动物药物相关奖赏的行为范式[69]。这些发现支持uPA信号在该实验模型中对可卡因相关奖赏的因果贡献。积累的临床前证据支持uPA在腹侧被盖区（VTA）和NAcc中脑边缘多巴胺能系统内可卡因诱导神经可塑性中的重要调节作用。事实上，初步研究表明，可卡因在关键奖赏相关区域（包括VTA、NAcc和海马体）强烈上调uPA表达[70]。区域特异性过表达酶活性uPA显著增强了可卡因诱导的运动活性[70]。相反，表达蛋白酶失活uPA突变体未能增强可卡因诱导的运动活性，表明uPA酶活性（而非单纯表达）对于这些行为效应是必需的[70]。这些发现表明，uPA对可卡因诱导运动活性的影响依赖于uPA的蛋白水解活性，而不仅仅是蛋白质表达增加。沉默VTA中的uPA显著降低了可卡因诱导的运动过度，并抑制了uPA受体（uPAR）的表达，而不影响内源性抑制剂PAI-1[71]。这些发现支持uPA-uPAR轴是多巴胺能对可卡因反应性的重要调节因子。除了运动，uPA还对条件性奖赏和药物相关学习产生关键影响。NAcc中uPA过表达增强了可卡因诱导的CPP的获得，而在获得期间抑制uPA则消除了CPP形成[69]。总体而言，这些发现表明uPA主要促进条件性可卡因相关记忆的获得，而不是已建立奖赏记忆的表达。这些观察结果表明，uPA在药物相关记忆形成期间特别重要，突出了其在成瘾相关神经可塑性早期巩固中的作用，而不是在维持已建立的行为反应中。比较研究进一步证明了纤溶酶原激活物的药物特异性和蛋白酶特异性作用。虽然uPA优先增强可卡因诱导的条件性反应，但tPA选择性地增强AMPH和吗啡诱导的敏化和CPP[72]。这些效应可被多西环素或小干扰RNA（siRNA）介导的沉默所逆转，强调了细胞外蛋白酶信号在成瘾中的特异性[69,72]。总之，现有证据表明，可卡因诱导的uPA上调促进了中脑边缘奖赏回路内的适应不良突触重塑，从而促进了条件性奖赏和其他可卡因相关行为适应背后的神经可塑性变化。总之，可用的临床前研究支持uPA对可卡因诱导行为适应的重要贡献。目前的证据表明，这些效应是由uPA的蛋白水解活性介导的，这可能影响ECM重塑、突触可塑性和中脑边缘奖赏回路内的多巴胺依赖性神经传递，尽管精确的下游分子机制仍不完全清楚。重要的是，这些发现通过互补的药理学、病毒基因转移和遗传操作方法的一致性，加强了uPA在可卡因诱导神经可塑性中因果作用的证据，尽管临床前模型占主导地位。尽管这些发现一致，但应承认若干局限性。关于uPA在成瘾中的大部分证据来自相对有限的实验室，使用密切相关的啮齿动物模型、病毒基因转移方法和行为范式。尽管这些研究提供了令人信服的机制证据，但跨其他实验室、物种和实验范式的独立重复仍然相对有限。此外，诸如CPP、运动敏化和药物点燃复燃等行为测量模拟了成瘾相关行为的特定成分，但并未完全再现人类SUDs的复杂性。因此，虽然这些实验模型提供了有价值的机制见解，但在将其发现直接外推到人类成瘾的临床表现时应谨慎。尽管现有证据强烈支持uPA在可卡因诱导行为适应中的机制作用，但对其参与对其他精神兴奋剂反应的了解要少得多。uPA在AMPH奖赏中的作用，尽管研究较少，也显示出类似的模式。同一项比较研究表明，可卡因优先诱导uPA，而AMPH更强地诱导tPA[72]。然而，同一研究也表明，uPA过表达确实增强了AMPH的奖赏效应，尽管程度低于可卡因。这些发现表明，尽管精神兴奋剂产生大致相似的行为结果，但它们招募不同的PAS组分，支持uPA和tPA对药物诱导神经可塑性做出互补而非冗余的贡献。这些观察结果表明，尽管uPA有助于AMPH奖赏，但其作用不如在可卡因诱导行为适应中突出，表明中脑边缘奖赏回路内纤溶酶原激活物信号存在药物特异性差异（图2）。
3.3.2. uPA and Ethanol: Ethanol-Related Reward and Consumption
来自实验啮齿动物模型的证据表明，uPA也有助于乙醇相关的奖赏和强化，尽管与精神兴奋剂成瘾相比，研究酒精的文献要少得多。使用相同的uPA抑制剂B428，研究人员观察到小鼠乙醇摄入量和偏好呈剂量依赖性降低[73]。该效应对乙醇消耗具有特异性；小鼠对糖精或奎宁溶液的偏好没有改变，支持在测试条件下对美味偏好没有可检测的影响[73]。然而，该研究未直接评估运动功能。重要的是，CPP范式（一种成熟的药物奖赏测量方法）表明，B428给药有效阻断了乙醇诱导的CPP[73]。总之，这些发现表明，uPA的药理学抑制减弱了自愿乙醇消耗和条件性奖赏，支持uPA在酒精强化中的功能作用，尽管仍需要在其他实验范式和独立实验室中确认。值得注意的是，可用研究的数量有限，无法就乙醇相关行为背后的机制是否跨滥用物质保守或代表PAS信号内的不同适应得出明确结论。未来的跨不同类别滥用物质的比较研究应确定乙醇相关行为是由与精神兴奋剂共享的分子机制介导，还是涉及不同的PAS依赖性信号通路，这些通路是药物特异性
