《International Journal of Molecular Sciences》：Glycyrrhizin Ameliorates Learning and Memory Impairment via Inhibition of Neuroinflammation in an Alzheimer’s Disease Mouse Model SAMP8
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神经炎症在阿尔茨海默病（AD）中发挥核心作用。甘草酸（GL）作为甘草的主要组分具有抗炎效应，但其对AD病理的影响尚不清楚。为探究GL（18β-甘草酸，18β-GL）及其立体异构体（18α-甘草酸，18α-GL）对衰老相关AD模型——加速衰老小鼠易感性8（SAM
神经炎症在阿尔茨海默病（AD）中发挥核心作用。甘草酸（GL）作为甘草的主要组分具有抗炎效应，但其对AD病理的影响尚不清楚。为探究GL（18β-甘草酸，18β-GL）及其立体异构体（18α-甘草酸，18α-GL）对衰老相关AD模型——加速衰老小鼠易感性8（SAMP8；P8）小鼠认知功能、神经炎症及AD病理的作用，研究人员将40周龄P8雄性小鼠及对照（抗衰老小鼠抗性1，SAMR1；R1）小鼠分别给予18β-GL、18α-GL及生理盐水（对照）处理12周（每组n=6）。采用步通被动回避试验评估认知功能；ELISA检测血浆α-Klotho、IGF-1、2′,3′-环GMP-AMP（2′,3′-cGAMP）、HMGB1、IL-6及TNF-α水平；免疫组化评估海马小胶质细胞活化（Iba1）、淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积及磷酸化tau（p-Tau）。老年P8小鼠较R1小鼠呈现记忆受损、α-Klotho与IGF-1降低及炎症标志物升高。GL显著改善记忆表现，降低炎症标志物，抑制Iba1活化及Aβ与p-Tau蓄积，该效应伴随cGAS–STING通路抑制（表现为2′,3′-cGAMP与HMGB1降低）。GL通过抑制神经炎症改善AD病理，提示其治疗AD的潜力。
研究背景与立项依据
神经炎症伴小胶质细胞活化是包括阿尔茨海默病（AD）在内神经退行性疾病神经元死亡与功能障碍的主要机制之一。AD以进行性记忆与认知缺陷为特征，由淀粉样蛋白-β（Aβ）与磷酸化tau蛋白（p-Tau）驱动。α-Klotho与胰岛素样生长因子I（IGF-1）被视为抑制AD进展的保护因子，而高迁移率族框蛋白1（HMGB1）及cGAS–2′,3′-cGAMP–STING通路在神经炎症中日益受关注。散发性AD具年龄依赖性，SAMP8小鼠可自发加速脑老化，模拟晚发型散发性AD神经病理，优于仅覆盖少数家族史的转基因模型。甘草酸（GL）为甘草根主要成分，含18β-GL与18α-GL两种立体异构体，既往研究显示其苷元18α-甘草次酸（18α-GA）抗炎强于18β-GA，但GL异构体对AD作用不明。该研究由研究人员发表于《International Journal of Molecular Sciences》，旨在以衰老相关神经炎症为切入点，阐明GL两异构体对SAMP8小鼠学习记忆、炎症因子及海马AD病理的影响，并探讨其与cGAS-STING轴关联。
主要技术方法概述
研究人员购自日本SLC公司的38周龄SAMP8（P8）雄性小鼠与SAMR1（R1）对照雄性小鼠，40周龄起以15 mg/kg剂量、每周三次灌胃给予18β-GL、18α-GL或生理盐水，持续12周（每组n=6）。行为学采用步通被动回避试验测获得期与24 h后回忆期潜伏期；血浆标志物经ELISA定量α-Klotho、IGF-1、2′,3′-cGAMP、HMGB1、IL-6、TNF-α；海马组织切片行免疫组化（IHC）标记Iba1、Aβ、p-Tau并以ROI%定量；统计采用ANOVA结合Tukey HSD及t检验。
研究结果
2.1 GL对AD小鼠学习记忆的影响
步通试验中R1各组回忆潜伏期显著延长，P8对照组无提升（p=0.558），表明记忆受损；GL处理令P8潜伏期显著延长（p<0.001），且18α-GL优于18β-GL（p<0.01），证实GL（尤18α-GL）改善SAMP8学习记忆障碍。
2.2 GL对血浆α-Klotho、IGF-1、2′,3′-cGAMP、HMGB1、IL-6、TNF-α的影响
P8对照较R1对照α-Klotho（p<0.001）与IGF-1（p<0.01）降低，2′,3′-cGAMP（p<0.01）、HMGB1（p<0.001）、IL-6与TNF-α（均p<0.001）升高；GL回升α-Klotho与IGF-1，下调2′,3′-cGAMP、HMGB1、IL-6、TNF-α，18α-GL在IL-6与HMGB1抑制上略优。提示GL抑制HMGB1-cGAS-STING轴并逆转衰老相关保护因子下降。
2.3 GL对海马Iba1表达的影响
P8对照海马Iba1阳性面积ROI%较R1升高（p<0.001），小胶质细胞呈活化态；GL两异构体均显著缩减Iba1面积（p<0.001），表明GL抑制AD模型小胶质细胞活化。
2.4 GL对海马Aβ沉积的影响
P8对照Aβ评分与ROI%高于R1（p<0.01）；GL组ROI%下降（18β-GL p<0.05，18α-GL p<0.01），证实GL抑制Aβ蓄积。
2.5 GL对海马p-Tau沉积的影响
P8对照p-Tau ROI%高于R1（p<0.05）；GL两异构体均显著降低p-Tau面积（p<0.01），说明GL减轻tau过度磷酸化沉积。
讨论与结论翻译
讨论指出，衰老应激致胞质dsDNA/mtDNA释放，激活cGAS生成2′,3′-cGAMP并活化STING-NF-κB/IRF3，HMGB1胞外释出协同放大TNF-α、IL-6等炎症级联，驱动小胶质活化、Aβ与p-Tau累积；α-Klotho与IGF-1随龄下降削弱神经保护。GL口服后经肠菌β-D-葡萄糖醛酸酶转化为GA入血跨血脑屏障，以高亲和HMGB1阻断HMGB1/cGAS-STING/NF-κB信号，并可能涉及PI3K/Akt/GSK3β等通路。18α-GL不抑制人11β-HSD2，无假性醛固酮增多风险，且部分指标优于18β-GL。结论部分原文意译：GL通过抑制神经炎症改善SAMP8小鼠认知障碍与AD病理；该效应关联HMGB1抑制致NF-κB失活，减少炎症介质、弱化小胶质活化、Aβ沉积与tau磷酸化，同时恢复α-Klotho与IGF-1；18α-GL可能较18β-GL疗效更佳，GL（尤其18α-GL）是靶向炎症驱动AD机制的潜力候选药物。
