《International Journal of Molecular Sciences》：Obstacles and Trials in Treating Primary Brain Tumors
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脑肿瘤（BT）患者可因疾病本身或抗癌治疗后出现神经并发症。已知BT患者因肿瘤进展以及各种并发症而导致生存率低且生活质量差。神经并发症可能成为患者管理中的障碍，需多学科协作。尽管近年来已设计出新的手术、放疗和药物治疗方法以预防、减轻或管控经典疗法的不良反应，但B
脑肿瘤（BT）患者可因疾病本身或抗癌治疗后出现神经并发症。已知BT患者因肿瘤进展以及各种并发症而导致生存率低且生活质量差。神经并发症可能成为患者管理中的障碍，需多学科协作。尽管近年来已设计出新的手术、放疗和药物治疗方法以预防、减轻或管控经典疗法的不良反应，但BT患者（尤其是胶质母细胞瘤（GB））的总生存率仍然较低。在本综述中，研究人员概述了BT最常见的神经并发症及肿瘤疗法。研究人员介绍了该主题的已知信息，以及最新的临床数据和近几年的临床试验结果。研究人员还总结了能够管控甚至预防这些不良反应的策略。
2. 原发性脑肿瘤的神经并发症
2.1. 脑水肿：脑水肿是恶性和良性BT中常见的血管源性细胞外水肿，由血脑屏障（BBB）破坏引起。其形成机制包括BBB通透性增加、肿瘤血管生成和水通道蛋白4表达上调。肿瘤分泌血管内皮生长因子（VEGF）等因子，通过VEGF受体与毛细血管内皮细胞结合，降低紧密连接表达和结构，增加血管通透性。基质金属蛋白酶（MMPs）、环氧合酶-2（COX-2）、白三烯、一氧化氮和肥大细胞活化也参与水肿形成。诊断工具为MRI或CT，类固醇仍是首选药物，但因长期使用副作用需谨慎。其他药物如贝伐珠单抗（靶向VEGF的单克隆抗体）可减少瘤周水肿并降低类固醇剂量，但未改善胶质瘤患者总生存。西地尼布（VEGF小分子抑制剂）在动物模型中显示减少水肿的效果。塞来昔布（COX-2抑制剂）在动物中减少水肿，但临床试验需进一步数据。水通道蛋白4抑制剂如TGN-020或AER-271在动物模型中减少脑水肿，但受限于BBB穿透，新递送方法正在测试。
2.2. 癫痫发作：癫痫是原发性BT患者的常见症状，发生率因肿瘤类型而异，在胶质瘤中较高。低级别胶质瘤（LGG）患者中60%–100%出现癫痫，高级别胶质瘤（HGG）中25%–60%，脑膜瘤中超过25%。癫痫类型多为“局灶性”和“局灶性至双侧强直-阵挛性”发作。脑电图（EEG）用于初始评估和鉴别诊断。控制癫痫可通过手术、放疗和化疗。有过一次发作的患者需二级预防，首选左乙拉西坦和拉莫三嗪，避免酶诱导抗癫痫药。约三分之一的患者出现复发。抗癫痫药的抗增殖作用在临床前研究中得到探索，如丙戊酸对人胶质瘤细胞具有抗增殖、抗凋亡和自噬效应，左乙拉西坦增加恶性胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性并抑制O
6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT），拉科酰胺对人胶质瘤细胞系有细胞毒性作用。
2.3. 卒中：原发性BT患者卒中风险高，在前6个月风险最高，1年后降低。除传统脑血管危险因素外，还有肿瘤相关因素（位置、大小、血管压迫、侵蚀、自分泌因素导致高凝状态）和治疗相关因素（手术、放疗、化疗）。放疗导致25%的卒中，化疗导致不到1%。任何神经状态变化需评估，治疗上，癌症患者急性卒中治疗更受限，tPA在原发性BT患者中不推荐，但在良性BT和缺血性卒中中可考虑安全使用。
2.4. 其他脑血管并发症——烟雾病血管病变：烟雾病是一种以颈内动脉远端或大脑前/中动脉近端狭窄或闭塞为特征的血管病变，伴有异常侧支网络。少数病例与原发性BT共存，手术和放疗时需注意，避免使用贝伐珠单抗。
2.5. 神经认知障碍：包括记忆、注意力、学习、执行功能、语言等多个认知领域的显著下降。原发性BT本身导致认知功能障碍，受肿瘤位置、大小、组织学、患者年龄和治疗影响。载脂蛋白E（ApoE）基因型影响认知下降，其他基因如儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、脑源性神经营养因子（BDNF）、dystrobrevin结合蛋白1（DTNBP1）等也相关。评估使用神经心理测试，如霍普金斯词语学习测验等。管理方面无指南，常用多奈哌齐、美金刚或哌甲酯和莫达非尼组合，认知康复可减少缺陷。
3. 原发性BT治疗的神经并发症
3.1. 手术：术后并发症可延迟其他治疗并恶化预后。神经并发症包括静脉窦血栓、脑血管事件、癫痫、脑积水。
3.1.1. 术后静脉窦血栓：直接与手术技术相关，发生率约5%–12%，多见于后颅窝手术，通常偶然发现，症状包括颅内高压、癫痫等。
3.1.2. 脑血管事件：术后缺血性卒中通常无症状，在影像检查中发现。恶性BT中卒中导致更大功能丧失和更高死亡率。脑出血影响44%的手术患者，多见于恶性BT。不完全切除与更高并发症相关。
3.1.3. 癫痫发作：可发生在术中或术后，尤其是清醒开颅术中。术中癫痫不干扰长期控制，但术后早期癫痫发生率为3%–18%。不推荐围手术期或术后预防性使用抗癫痫药。
3.1.4. 脑积水：术后发生率为7.3%–46%，需要分流术。与胶质瘤、脑室内扩展、脑室内出血、残余肿瘤体积相关。
3.2. 放疗：神经副作用分为急性和慢性，机制包括神经发生减少、细胞微环境改变、氧化应激、内皮细胞死亡、加速动脉粥样硬化和微血管病变。急性毒性在开始治疗后90天内出现，包括脑水肿、神经功能恶化、癫痫、急性放射性脑病和脑干综合征。
3.2.1. 放疗后脑水肿：受辐射剂量、体积和同时化疗影响，由血管通透性增加引起。治疗包括甘露醇、地塞米松，以及Boswellia serrata补充剂。
3.2.2. 急性放射性脑病：首次照射后2周内出现，与高剂量和大肿瘤相关，现代分次全脑放疗几乎不存在。
3.2.3. 早期延迟放射性脑病：表现为皮质下额叶痴呆、步态失用和尿失禁，机制涉及一过性脱髓鞘，皮质类固醇有效。
3.2.4. 假性进展：放疗后12周内神经功能恶化，MRI显示肿瘤体积增加至少25%，但无治疗改变即可缓解。鉴别需先进MRI技术，如扩散加权成像、灌注MRI等。
3.2.5. 放射性坏死：罕见，发生率低于3%（每分次1.8–2.0 Gy），再照射患者风险增加。临床表现为局灶性神经功能缺损、头痛、认知下降、癫痫。鉴别诊断困难。
3.2.6. 认知下降：晚期效应，不可逆且进行性，涉及注意力、记忆、信息处理和执行功能。风险与海马或小脑辐射剂量相关。质子疗法可保护认知功能。
3.2.7. 放射性血管病变：加速动脉粥样硬化，发生在照射后数年至20年，可导致狭窄或闭塞，导致局部缺血或出血。儿童幸存者需筛查血管病变。
3.2.8. 放射性海绵状血管瘤：罕见，见于高剂量照射后年轻患者，平均潜伏期十年，与缺氧诱导因子1（HIF-1）和VEGF高表达相关。
3.2.9. SMART综合征：罕见晚期并发症，表现为偏头痛样头痛、癫痫、局灶性神经功能缺损，皮质类固醇无效。
3.3. 化疗：神经并发症包括类固醇诱导的肌病、化疗诱导的周围神经毒性（CIPN）、神经认知障碍和可逆性后部白质脑病综合征（PRES）。
3.3.1. 类固醇诱导的肌病：长期使用类固醇引起，近端肌无力对称分布，女性更常见，机制包括分解代谢和合成代谢失衡。治疗包括停用类固醇或更换为非氟化糖皮质激素，物理治疗。
3.3.2. 化疗诱导的周围神经毒性（CIPN）：由长春碱类或神经营养酪氨酸受体激酶抑制剂（NTRKIs）引起，表现为长度依赖性感觉轴索多发性神经病，症状为麻木、感觉异常、神经痛。检测和分级使用临床评分和神经传导研究。目前无预防或治愈性治疗，症状治疗可用度洛西汀。
3.3.3. 神经认知障碍：替莫唑胺、贝伐珠单抗、瑞戈非尼、亚硝脲类等化疗药物可导致认知下降，包括执行功能和记忆损害。贝伐珠单抗通过抑制VEGF损害神经发生，导致认知缺陷。
3.3.4. PRES：罕见神经障碍，表现为癫痫、意识改变、头痛、视觉障碍，可伴高血压。贝伐珠单抗使用可诱发，需停用并给予抗惊厥药。
4. 当前预防或管理BT治疗神经并发症的策略
4.1. 预防或管理手术并发症的策略：包括术中磁共振成像、术中超声、荧光引导手术、清醒开颅术、共聚焦激光内镜等先进技术，以最大化肿瘤切除并保护神经功能。同时，针对静脉窦血栓用肝素治疗，脑血管事件后不推荐溶栓，出血时监测凝血状态并使用止血剂。癫痫不推荐预防性抗癫痫药，首次治疗用左乙拉西坦。脑积水治疗采用脑室-腹腔分流术或内镜脑室造口术。
4.2. 预防或管理放疗并发症的策略：现代放疗方法如质子束疗法、立体定向放射外科（SRS）、调强放疗（IMRT）、术中放疗（IORT）可减少神经并发症。质子束疗法减少神经认知缺陷，SRS用于胶质母细胞瘤和脑膜瘤，IORT提供高剂量精确照射。放疗后脑水肿治疗用甘露醇、地塞米松或Boswellia serrata。早期延迟放射性脑病用皮质类固醇。放射性坏死可用Boswellia serrata。神经认知障碍方面，美金刚、多奈哌齐、哌甲酯等药物正在研究，质子束疗法和认知训练也有效。
4.3. 预防或管理化疗并发症的策略：类固醇诱导的肌病需停用类固醇或更换类型，物理治疗。CIPN无预防或治愈性治疗，症状用度洛西汀。PRES需停用贝伐珠单抗并给予抗惊厥药。
5. 未来方向：分子标志物如IDH1/2突变、MGMT启动子甲基化、TERT改变、1p/19q共缺失等改善胶质瘤分类和预后。人工智能（AI）在神经肿瘤学中用于影像分割、分子亚型识别、手术规划等。精准神经肿瘤学包括靶向治疗、免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、溶瘤病毒疗法、个性化疫苗等。
6. 结论：BT患者管理复杂，需多学科协作，识别、治疗和预防并发症。尽管有新策略，但总生存和生活质量仍差，特别是胶质母细胞瘤患者。控制癫痫、治疗认知下降、减少类固醇副作用等是未满足的挑战。
