综述：我们呼吸的空气中的衰老：空气污染暴露对生物学衰老的机制和后果

《Ageing Research Reviews》：Aging in the air we breathe: mechanisms and consequences of air pollution exposure for biological aging

　　

空气污染是全球疾病负担的主要环境原因，并且越来越被认为是加速生物学衰老的强效驱动因素。研究人员发现，空气污染物并非仅通过器官特异性毒性发挥作用，而是似乎影响衰老本身的基本标志，包括氧化应激（oxidative stress）、慢性炎症（chronic inflammation）、表观遗传失调（epigenetic dysregulation）、端粒磨损（telomere attrition）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）和细胞衰老（cellular senescence）。最受关注的污染物是细颗粒物和超细颗粒物（PM_2.5, PM_0.1）、交通相关空气污染（traffic-related air pollution）以及家庭燃烧排放。本综述综合了将环境空气污染和家庭空气污染与生物学衰老联系起来的流行病学和机制证据，涵盖所有生物标志物类别，包括分子测量（表观遗传时钟、端粒长度、转录组特征）、系统水平指标（复合临床生物标志物、蛋白质组学衰老时钟、炎症标志物）和整体生物测量（衰弱）。证据强度在不同生物标志物类别之间存在显著差异。系统水平复合测量，特别是Klemera–Doubal方法生物学年龄（KDM）、PhenoAge和衰弱评分，显示出与空气污染最稳健且最一致的关联。跨独立队列的因果中介分析支持生物学衰老作为连接空气污染暴露与临床疾病结局（包括心血管疾病、神经精神疾病和慢性肾脏病）的机制途径。尽管具有强烈的生物学合理性，表观遗传时钟的发现仍无定论，可能反映了暴露评估方法、研究设计和目标组织细胞组成的差异。还检查了生命历程脆弱性窗口，表明产前和早期生命暴露塑造了持续到后期的生物学衰老轨迹。关键研究空白包括家庭空气污染和低收入环境代表性不足，以及缺乏纵向多标志物或多组学研究设计。空气质量改善和清洁烹饪燃料转换已被证明可以部分逆转空气污染相关的衰老加速，这加强了这些发现对公共卫生的相关性。因此，减少空气污染仍然是减缓人群水平生物学衰老的最公平策略，将衰老相关终点纳入环境健康研究和监管政策既是科学优先事项，也是公共卫生优先事项。

1. Introduction
生物学衰老（biological aging）描述了多系统分子损伤的累积和功能衰退，是疾病易感性和长寿的基本决定因素。空气污染逐渐被认为是加速这一过程的重要环境驱动因素，通过影响氧化应激（oxidative stress）、慢性炎症（chronic inflammation）、表观遗传失调（epigenetic dysregulation）、端粒磨损（telomere attrition）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）和细胞衰老（cellular senescence）等衰老标志发挥作用。本综述旨在整合从分子到整体水平的多种生物标志物证据，探讨空气污染对生物学衰老的影响，并分析机制、生命历程脆弱性窗口及未来研究方向。

2. Air pollutants
空气污染物由物理和化学物种的异质混合物组成，其生物活性因类别而异。

2.1. Particulate matter
颗粒物（particulate matter, PM）按空气动力学直径分为PM₁₀、PM_2.5、PM₁和超细颗粒（ultrafine particles, <0.1 μm）。其生物活性由化学组成决定，包括元素碳、有机化合物、过渡金属、多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）等。PM的氧化电位（oxidative potential, OP）是连接化学组成与下游生物反应的关键机制，其中黑碳（black carbon）与生物学衰老加速的关联最为一致。

2.2. Gaseous pollutants
气态污染物主要包括二氧化氮（NO₂）、臭氧（O₃）、二氧化硫（SO₂）和一氧化碳（CO）。NO₂与交通暴露相关，可诱导系统性氧化应激和炎症；O₃主要引发肺部炎症，但系统性炎症证据不一致。两者与衰老标志物的关联不如PM稳定。

2.3. Traffic-related air pollution
交通相关空气污染（traffic-related air pollution, TRAP）富含超细颗粒、黑碳、PAHs和氮氧化物（NO_x），具有高氧化电位。居住靠近主要道路是流行病学中最常用的暴露代理指标。PAHs通过形成DNA加合物、诱导氧化应激和破坏线粒体功能，加速端粒缩短和表观遗传衰老。

2.4. Pollutant mixtures
在真实环境中，污染物以混合物形式存在，联合效应可能超过单一污染物。研究表明，多种污染物（如PM_2.5、黑碳、NO₂、O₃）协同加速生物学衰老，涉及氧化应激和慢性炎症介质。

2.5. Household air pollution
家庭空气污染（household air pollution, HAP）来自固体燃料燃烧，在低收入国家普遍存在，且老年人暴露时间更长。HAP通过加速生物学衰老（如KDM和衰弱指数）增加神经精神疾病和衰弱风险，清洁燃料转换可部分缓解这些效应。

3. Biological aging markers
生物学衰老标志物分为分子、细胞、系统和整体水平，用于评估衰老速率、预测疾病和干预效果。

3.1. Epigenetic clocks
基于DNA甲基化的表观遗传时钟（epigenetic clocks）是研究最成熟的分子标志物。第一代时钟（如Horvath、Hannum时钟）预测实际年龄；第二代时钟（如PhenoAge、GrimAge）整合临床标志物预测死亡率；第三代时钟（如DunedinPACE）测量衰老速率；第四代因果时钟（如DamAge、AdaptAge）区分有害与适应性衰老过程。这些时钟对全因死亡率和心血管疾病具有强预测能力。

3.2. Telomere length
端粒长度（telomere length）反映细胞复制历史和应激暴露，与全因死亡率、心血管疾病和癌症风险相关。尽管测量变异较大，但仍提供特定应激与疾病相关衰老路径的见解。

3.3. Transcriptomic aging signatures
基于基因表达的转录组衰老特征（transcriptomic aging signatures）捕捉动态调控变化，包括炎症、线粒体功能和应激反应通路。单细胞转录组学揭示了细胞类型特异性衰老轨迹，但RNA稳定性差和成本高限制了其可扩展性。

3.4. System-level composite biomarkers
系统水平复合标志物包括蛋白质组学衰老时钟（如SomaScan、Olink平台）、代谢组学衰老特征和临床复合指标（如Klemera–Doubal方法生物学年龄，KDM；PhenoAge）。这些指标整合多系统功能，预测死亡率、发病率和器官特异性衰老，如器官特异性蛋白质组学时钟和iAge免疫衰老时钟。

3.5. Frailty
衰弱（frailty）是整体生物衰老的综合指标，通过衰弱指数（frailty index）或衰弱表型（frailty phenotype）评估，预测死亡率、住院率和残疾程度。衰弱对环境和社会应激源敏感，是研究空气污染加速衰老的有力工具。

4. Epidemiological evidence linking air pollution to biological aging markers
流行病学证据显示，空气污染与多种生物学衰老标志物之间存在关联，但强度因标志物类别而异。

4.1. Epigenetic clocks and air pollution
个体队列研究一致报告长期空气污染暴露与表观遗传年龄加速相关，如KORA队列中每1 μg/m3 PM_2.5与0.31年GrimAge加速相关。黑碳和PAHs表现出强关联，且早期生命暴露（如家庭空气污染）可能编程持久的表观遗传衰老轨迹。然而，荟萃分析（18项研究，363,381名参与者）未发现PM_2.5、NO₂等与第一代时钟加速的显著关联，提示异质性来自暴露评估、细胞组成和时钟选择等因素。

4.2. Telomere length and air pollution
长期PM_2.5暴露与端粒缩短呈负相关，而短期暴露可能产生矛盾性延长（如适应性端粒酶上调）。UK Biobank研究显示剂量依赖性缩短，女性、年轻人和低社会经济地位者效应更强。PAHs通过核-线粒体轴加速端粒磨损。但短时间暴露的矛盾结果提示时间依赖性机制，纵向研究仍缺乏。

4.3. Transcriptomic aging signatures and air pollution
CATHGEN队列显示，转录组年龄加速与TRAP易感性增加相关，且转录组与表观遗传同步加速时心血管风险最高。单细胞和空间转录组学揭示了细胞类型特异性机制，如PM_2.5通过RPL22和MYC通路驱动皮肤衰老，但HAP环境中的研究仍属空白。

4.4. System-level composite biomarkers and air pollution
系统水平复合标志物提供最一致的证据。KDM与PM_2.5、NO₂、PAHs和超细颗粒显著相关，如UK Biobank中每IQR增加对应0.061至0.098年加速。HAP研究中，固体燃料使用与KDM加速相关，且清洁燃料转换可缓解效应。PhenoAge与PAH代谢物剂量依赖性关联，并介导空气污染与心血管疾病、慢性肾脏病等结局的路径。因果中介分析显示，KDM、PhenoAge和衰弱指数介导了11.5%-52.3%的空气污染-死亡率关联。

4.5. Whole-organism aging and air pollution
衰弱指数与PM_2.5、O₃、NO₂和HAP一致的关联。多国分析中，PM_2.5每增加一个标准差，衰弱风险上升29.33%。O₃暴露与衰弱风险增加6.9%-12.1%相关。空气质量改善和清洁燃料转换可减缓衰弱进程，DNA甲基化变化可能作为中介机制。

5. Mechanisms linking air pollution to biological aging
空气污染通过相互连接的分子和细胞机制加速生物学衰老，包括氧化应激、慢性炎症、表观遗传修饰、端粒磨损、线粒体功能障碍和细胞衰老。

5.1. Oxidative stress
氧化应激是核心机制，PM通过过渡金属芬顿反应和PAH氧化还原循环产生活性氧（reactive oxygen species, ROS），损伤DNA、脂质和蛋白质，加速细胞衰老和组织功能障碍。

5.2. Chronic inflammation and inflammaging
PM诱导NLRP3炎症小体激活，释放IL-6、IL-1β和TNF-α，引发慢性低度炎症（inflammaging），并通过衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）传播衰老信号。

5.3. Epigenetic modifications
空气污染引起DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA失调，持续影响炎症和衰老相关基因表达。PAHs诱导的甲基化变化与代谢功能障碍相关，但流行病学荟萃分析未发现显著关联，提示方法学挑战。

5.4. Telomere attrition
PM和NO₂通过氧化损伤和炎症性细胞更新加速端粒缩短，端粒-线粒体轴进一步放大损伤，预测心血管疾病和死亡率。

5.5. Mitochondrial dysfunction and metabolic/nutrient-sensing dysregulation
PM损伤线粒体DNA，降低ATP产生并增加ROS，激活cGAS-STING通路驱动炎症。同时，空气污染抑制AMPK活性、升高mTOR信号，促进自噬障碍和代谢紊乱。

5.6. Cellular senescence
PM诱导p16^INK4A和p21通路激活，导致不可逆生长停滞，SASP释放炎症因子破坏组织微环境，形成自我放大衰老循环。

5.7. Loss of proteostasis and dysregulated autophagy
PM破坏AMPK/mTOR信号和溶酶体功能，导致自噬流障碍，累积受损蛋白质和细胞废物，加剧衰老。

5.8. Mechanistic integration: an interconnected network
上述机制形成自增强网络：氧化应激启动端粒磨损和线粒体损伤，炎症驱动表观遗传改变和细胞衰老，SASP传播炎症，端粒-线粒体轴通过p53-PGC-1α反馈循环相互强化。系统水平标志物（如KDM、PhenoAge）比单一通路标志物更一致地反映这种多维累积效应。

5.9. Stem cell exhaustion
PM_2.5降低肺泡干细胞和造血干细胞增殖能力，诱导衰老标志物，损害组织修复和再生。

5.10. Organ-level manifestations of biological aging
分子机制最终表现为器官特异性功能衰退，包括血管硬化、肌少症、免疫衰老、神经炎症和肾功能下降，这些是系统水平标志物（如KDM、PhenoAge、衰弱指数）设计的检测目标。

6. Critical windows of exposure
暴露关键窗口包括产前和早期生命阶段，PM暴露与出生时表观遗传年龄改变相关，并持续影响后期衰老轨迹。成年至老年期累积暴露加速多系统衰老，老龄化人口面临双重挑战。

7. Public health translation and implications
将空气污染视为衰老驱动因素，而非仅疾病风险因素，可重新定义干预策略。整合衰老标志物到空气质量标准中，有助于早期检测健康效应。空气质量改善和清洁燃料转换可部分逆转衰老加速，但产前暴露可能造成持久影响，需全生命历程保护。

8. Future directions and emerging areas
未来研究方向包括：开发器官特异性蛋白质组衰老时钟和因果表观遗传时钟；开展纵向多组学研究和时间解析暴露评估；考虑细胞组成混杂和人群多样性；利用自然实验和干预试验评估衰老逆转效果；以及将衰老终点纳入环境监管政策。

9. Conclusion
空气污染是加速生物学衰老的重要环境驱动因素，通过氧化应激、炎症、表观遗传修饰、端粒磨损、线粒体功能障碍和细胞衰老等机制作用。系统水平复合标志物和衰弱指数提供最一致证据，而表观遗传时钟结果需进一步验证。生物衰老作为空气污染与疾病结局的中介，是监测和干预的目标。减少空气污染仍是减缓人群衰老的最有效策略，将衰老相关终点纳入政策是科学和公共卫生优先事项。