《International Journal of Women's Health》：Development and Validation of a Predictive Model Using Logistic Regression and Machine Learning for Carotid Artery Atherosclerosis Risk in Postmenopausal Han Women from Northern China: A Retrospective Case-Control Study
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背景：绝经后女性因雌激素水平下降而面临颈动脉粥样硬化（CAS）风险升高，然而现有的预测模型并未纳入遗传标志物。本研究旨在利用逻辑回归和机器学习（ML）方法，结合临床变量和雌激素受体1（ESR1）rs9340799基因型，为中国北方绝经后汉族女性开发和验证一种风
背景：绝经后女性因雌激素水平下降而面临颈动脉粥样硬化（CAS）风险升高，然而现有的预测模型并未纳入遗传标志物。本研究旨在利用逻辑回归和机器学习（ML）方法，结合临床变量和雌激素受体1（ESR1）rs9340799基因型，为中国北方绝经后汉族女性开发和验证一种风险预测模型。方法：2024年12月1日至2025年4月30日期间，共招募276名中国北方绝经后汉族女性。根据是否患有颈动脉粥样硬化（CAS），将其分为病例组（n = 162）和对照组（n = 114）。选择ESR1 rs9340799（雌激素受体α基因中的一种多态性）进行基因分型（中国人群中的最小等位基因频率MAF > 0.05），采用高分辨率熔解PCR（HRM-PCR）技术。通过单因素和多因素逻辑回归识别风险因素，并基于年龄、收缩压（SBP）、葡萄糖（GLU）和rs9340799基因型构建列线图。研究比较了六种机器学习算法；鉴于其易于解释且抗过拟合，最终选择逻辑回归。该模型于2025年5月1日至2025年6月30日期间在同机构的47名受试者中进行了外部验证。结果：在病例组中，年龄、绝经年限、SBP和GLU显著高于对照组（所有P < 0.01），且在单因素分析中，rs9340799 GG基因型显示出保护作用（P = 0.045）。在排除了与年龄存在共线性的绝经年限后，年龄、SBP、GLU和rs9340799被选为预测因子。在六种机器学习算法中，逻辑回归获得了最高的AUC（0.709，95% CI: 0.596–0.821），具有可接受的校准度（Brier评分 = 0.227，HL P = 0.263）和最广的决策曲线分析（DCA）阈值范围（0.30–0.75），并被选为最终模型。SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析确定年龄为最具影响力的预测因子。在47名受试者中进行的外部验证得到的AUC为0.65（95% CI: 0.48–0.82），敏感性为0.82，特异性为0.55；跨越0.50的宽置信区间反映了样本量有限，需要进一步验证。结论：本研究开发了一个包含年龄、收缩压、GLU和ESR1 rs9340799基因型的逻辑回归模型。该模型在预测中国北方绝经后汉族女性颈动脉粥样硬化风险方面表现出中等的区分度。该模型应被视为初步模型，需要在更大规模的独立多中心队列中进行进一步验证，以识别高危人群进行早期干预。
动脉粥样硬化是一种以脂质和白细胞在动脉壁积聚为特征的炎症性疾病，严重危害人类健康。在绝经后女性中，由于雌激素水平下降，伴随血脂异常、糖代谢受损和血压升高等代谢变化，该疾病过程加速。颈动脉粥样硬化会减少脑血流量并增加缺血性卒中风险，一旦疾病进展至颈动脉狭窄需手术干预时，围手术期风险也随之增加。因此，在斑块形成前进行早期风险分层以减少卒中风险至关重要。绝经后女性因雌激素缺乏及相关代谢变化面临更高风险，即使调整年龄因素，其颈动脉粥样硬化患病率仍显著偏高。此外，中国北方汉族人群因独特饮食模式（高钠、低蔬菜摄入）和寒冷暴露增加，面临更高的心脑血管疾病风险，因此研究人员选择该人群作为研究对象。研究表明，常见临床单一指标的预测能力有限，例如在调整复合血脂比率后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，一种富含胆固醇的脂蛋白）可能缺乏对颈动脉斑块的独立预测价值；总胆固醇/高密度脂蛋白比率（TC/HDL，血脂综合评估指标）在绝经后女性中单独使用时与颈动脉斑块也无显著独立关联。结合临床指标可提高预测性能，而机器学习（ML，一种通过分析数据辅助决策的人工智能方法）通过分析数据、筛选生物标志物和构建多指标模型来辅助临床决策。近期，ML算法已应用于一般人群的颈动脉斑块预测，取得0.80至0.85的受试者工作特征曲线下面积（AUC，衡量模型区分度的指标）值，然而这些模型主要基于包含两性和广泛年龄范围的人群。最近针对绝经后女性颈动脉粥样硬化开发的一个7变量列线图模型在外部验证中C指数仅为0.668，且未纳入多态性或其他遗传标记物。在潜在的遗传标记中，雌激素受体α（ESR1，介导雌激素血管保护作用的基因）基因多态性rs9340799（XbaI）备受关注。它位于ESR1的内含子1区域，其多态性与子宫内膜异位症和骨密度等雌激素相关疾病有关。尽管无统计学差异，但rs9340799 AA、GA和GG基因型的雌二醇（E
2）水平呈逐渐增加的趋势。由于ESR1介导雌激素的血管保护作用，影响受体功能的变异可能调节动脉粥样硬化易感性。为填补这些空白，研究人员旨在结合临床变量和rs9340799基因型，利用逻辑回归和ML方法开发并验证风险预测模型。这项研究发表在《International Journal of Women's Health》上，对早期识别高危人群并及时干预以降低卒中负担具有重要意义。
研究人员开展了一项回顾性病例对照研究。样本队列来源于大连医科大学附属第二医院体检中心的绝经超过两年的女性，排除有相关手术史、自身免疫病或恶性肿瘤者。根据颈动脉超声检查结果（内膜中层厚度IMT≥1 mm界定为粥样硬化改变）分为病例组与对照组。研究采集临床与生化指标，使用高分辨率熔解PCR（HRM-PCR，基于DNA双链解链温度差异的基因分型技术）对ESR1 rs9340799进行基因分型。通过单因素和多因素逻辑回归分析筛选预测因子并构建列线图，对比六种机器学习算法，依据TRIPOD+AI指南从区分度、校准度等维度评估模型表现，最终在独立外部验证集中进行验证。
绝经后女性参与者的临床实验室指标分析与比较
通过对纳入模型构建过程的276名绝经后女性（病例组162名，对照组114名）进行临床特征总结，分析发现病例组在年龄、绝经年限、收缩压（SBP）和葡萄糖（GLU）水平上均显著高于对照组。
基于逻辑回归分析的颈动脉粥样硬化预测因子
通过单因素逻辑回归分析得出，年龄、绝经年限、SBP、GLU以及rs9340799 GG基因型与CAS发生显著相关。多因素分析表明年龄增大和GLU升高是CAS的独立风险因素。由于绝经年限与年龄存在共线性，最终排除绝经年限，将年龄、SBP、GLU和rs9340799作为预测因子构建列线图。
模型建立、比较与评估
通过对六种机器学习算法进行性能比较研究得出，逻辑回归模型表现最优，测试集AUC最高为0.709，95%置信区间（95% CI，估计参数真实值的范围）为0.596至0.821，且具备可接受的校准度和最广的决策曲线分析（DCA，评估临床净获益的模型评估方法）阈值范围（0.30至0.75）。基于其易于解释和抗过拟合的特性，逻辑回归被选为最终模型。SHapley Additive exPlanations（SHAP，一种解释机器学习模型特征贡献的方法）分析显示，年龄是对模型预测贡献最大的变量。
外部验证集
通过在47名独立外部队列受试者中进行验证得出，模型AUC为0.65，敏感性为0.82，特异性为0.55。尽管置信区间较宽，但反映出模型在有限样本下仍具有中等区分度。
总结讨论部分，研究人员指出病例组年龄和绝经年限显著大于对照组。年龄是颈动脉内膜中层厚度（IMT，评估动脉粥样硬化的超声指标）最强的独立预测因子。绝经年限延长意味着低雌激素状态持续时间更长，雌激素缺乏会导致血管内皮功能障碍、炎症因子上调和氧化应激增加，从而加速动脉粥样硬化。SBP和GLU升高是颈动脉粥样硬化的公认因素。SBP升高使血管壁承受更大的搏动张力，促进内皮功能障碍和斑块启动；高血糖诱导的炎症基因持续表达可促进单核细胞进入血管壁形成斑块。从临床角度来看，将rs9340799纳入模型是整合绝经后女性遗传信息的初步尝试。尽管GG基因型在单因素分析中具有保护作用，但其在多变量预测模型中的贡献极小，表明该基因型并未对现有临床模型产生实质性改善，但它可作为未来多基因风险模型的起点。研究存在一些局限性，包括单中心样本代表性受限、病例对照设计无法推断因果关系及纵向预后预测、外部验证集样本量小、复杂模型出现过拟合、仅纳入单一ESR1多态性以及在交叉验证前对整个数据集进行变量选择可能引入轻微的乐观偏倚等。
研究结论部分原文翻译如下：本研究开发了一个包含年龄、收缩压、GLU和ESR1 rs9340799基因型的逻辑回归模型。该模型在预测中国北方绝经后汉族女性颈动脉粥样硬化风险方面表现出中等的区分度。该模型应被视为初步模型，需要在更大规模的独立多中心队列中进行进一步验证，以识别高危人群进行早期干预。
