编辑推荐：
研究人员荣幸分享第十五期期刊俱乐部内容，重点推介近期发表的非编码RNA(non-coding RNA)领域最具趣味的论文，旨在使读者了解超出自身研究范畴的非编码RNA进展。《Non-Coding RNA》科学委员会祝愿读者获得启发且收获丰厚的阅读体验。
研究人员荣幸分享第十五期期刊俱乐部内容，重点推介近期发表的非编码RNA(non-coding RNA)领域最具趣味的论文，旨在使读者了解超出自身研究范畴的非编码RNA进展。《Non-Coding RNA》科学委员会祝愿读者获得启发且收获丰厚的阅读体验。
研究背景方面，非编码RNA(non-coding RNA)研究持续扩展，涵盖长链非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)、环状RNA(circRNA)、小核仁RNA(snoRNA)及非编码开放阅读框(ncORF)等类型，其在造血干细胞(self-renewal)、肿瘤、心血管、肾脏、代谢与宿主–病原互作中功能日益明确，但非编码遗传变异如何微调干细胞自我更新、循环miRNA能否支撑多器官早期筛查、内含子多聚腺苷化(IPA)转录本是否具核仁功能、靶标定向miRNA降解(TDMD)机制、ncRNA三维结构预测、circRNA异构体驱动癌症、ncORF翻译产出肽类、小型RNA聚合酶核酶、snoRNA作为慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)生物标志物、lncRNA作为Mg2+响应支架、心脏富集lncRNA在心肌病中的作用、病原分泌lncRNA海绵吸附宿主miRNA、miR-132抑制临床试验、miR-25介导免疫检查点治疗抵抗、lncRNA调控肥胖等问题的机制与转化价值仍需系统梳理。研究人员通过第十五期期刊俱乐部对近期代表性论文进行解读，得出非编码RNA在基础机制与临床转化两端均取得实质进展的结论，重要意义在于为非编码基因组的功能解码与干预策略提供跨亚型的综合视图，论文发表于《Non-Coding RNA》。
主要关键技术方法上，研究人员整合了全基因组关联分析与精细定位、CRISPR-Cas9删除与碱基编辑、异种移植模型、小角度X射线散射(small-angle X-ray scattering)、冷冻电镜(cryo-EM)、核糖体图谱(ribosome-profiling)与免疫肽组学、深度学习端到端RNA结构预测（trRosettaRNA2）、体外定向进化于共晶冰介质、锁定核酸(locked nucleic acid, LNA)反义靶向、抗PD-1治疗体内模型、相位II临床试验HF-REVERT及多队列血浆小非编码RNA(sncRNA)谱（美国退伍军人Normative Aging Study、中国Shiyan与Dongfeng-Tongji队列，n=263随访>9年）。
研究结果部分，各小节结论如下：
Too Hot to Self-Renew: HOTSCRAMBL lncRNA Rewires Human Hematopoietic Stem Cells——Lyu等通过全基因组关联鉴定HOXA位点遗传变异rs17437411与血细胞减少及髓系恶性保护相关；CRISPR研究显示HOTSCRAMBL lncRNA富集于CD34+造血干/祖细胞并定位于核内，该变异通过改变HOTSCRAMBL二级结构削弱其与剪接因子SRSF2互作，降低HOXA9 pre-mRNA招募与剪接，导致HSC静息与自我更新受损，并在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)模型中抑制生长。
Circulating microRNAs as a Framework for Comprehensive Early Diagnosis——Wending Li等构建miR-TS评分同时评估17组织，在NAS、Shiyan、Dongfeng-Tongji三队列及11临床群体中验证，前瞻性追踪急性心肌梗死、脑血管事件、认知障碍与气流受限，证明单次采血可多器官健康监视。
Intronic Polyadenylation Is Necessary for Nucleolar Integrity and Activity——Mallick等证明CUL1基因内含子多聚腺苷化转录本CUL1-IPA定位于核仁并与NOP58互作，缺失致核仁碎裂、rRNA下降、蛋白合成降低及G2/M阻滞，且低表达预示部分癌症生存改善。
A Trigger RNA Destroys a microRNA by Making Their Argonaute Carrier a Degradation Target——Farnung等以cryo-EM证明trigger RNA使AGO–miRNA复合物构象改变，被ZSWIM8-CUL3 E3连接酶二聚夹钳识别并泛素化降解，确立TDMD的结构机制。
Toward an “AlphaFold Moment” for ncRNAs——Wang等提出trRosettaRNA2，以SS先验模块预训练二级结构引导3D构象生成，CASP16盲测居首且参数量约AlphaFold3的1/33，对超9.8万ncRNA提供结构参考并捕捉RNase P异质性。
Circle of Control: circMAN1A2 Drives CRC Through RNA and Protein Interactions——Cao等发现circMAN1A2(2,3,4,5)在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)上调，其背剪接位点(BSJ)结合CENPB mRNA 3′UTR并协同IGF2BP2稳定CENPB，维持着丝粒完整，LNA靶向BSJ选择性抑瘤。
From “Non-Coding” RNA to Peptides: Expanding the Human Proteome——Deutsch等（TransCODE Consortium）在7264个核糖体图谱支持ncORF中25%获肽段证据（多来自HLA免疫肽组），提出“peptideins”概念，OLMALINC来源肽影响细胞适合度。
Small RNA-Based Polymerase——研究人员以共晶冰定向进化得45 nt聚合酶核酶QT45，可利用引物与活化三核苷酸复制±链，支持RNA世界假说。
SNORD105B Is a Novel Biomarker of Chronic Kidney Disease Risk and SGLT2 Inhibitor Response in Type 2 Diabetes——de Klerk等在263例2型糖尿病基线无CKD者（随访>9年）血浆sncRNA谱中，发现SNORD105B与CKD发生及SGLT2抑制剂应答相关。
Human lncRNA RMRP as a Mg2+-Responsive RNA Scaffold Linking Helicase Activity, Localization and Mitochondrial Function——Pereira等示RMRP随Mg2+变构，结合DDX5/DDX3X并影响线粒体定位、膜电位、ROS与氧化磷酸化复合体IV组装及线粒体游离Mg2+。
Turning on the CHARM in Cardiomyopathy——Buonaiuto等鉴定HSCHARME/pCHARME在人心室肌细胞富集，近核speckle与PTBP1互作协调心脏pre-mRNA可变剪接，缺失损心肌分化，在肥厚/扩张型心肌病中pCHARME上调。
A Pathogen lncRNA Secreted into Rice Sequesters a Host miRNA for Virulence——稻瘟菌分泌lnc117761入水稻细胞，互补结合miR5827使其不可用语抑制PKR1，解除免疫负调，合成miR5827模拟物增抗稻麦病害。
Inhibiting MicroRNA-132 in Adverse Cardiac Remodeling: Potential Implications for miRNA-Based Clinical Trials——HF-REVERT II期（n=294，MI后LVEF≤45%）示CDR132L剂量依赖抑循环miR-132但未改善LVESVI，反映试验设计而非生物学失效。
MicroRNA-25 Drives Immune Checkpoint Therapy Resistance Through Remodeling of the Tumor Microenvironment——Zhu等示miR-25缺失增抗PD-1疗效，经SDC3靶向抑IFN-γ信号，促抗原提呈巨噬细胞与CAF补体炎症，重编程肿瘤微环境。
A New lncRNA Target for Obesity Therapy——Abdollahi等发现lnc-megacluster(lncMGC)在脂肪组织促肥胖，CRISPR敲除或GapmeR（含人源化小鼠）缓解高脂饮食肥胖，机制涉ER应激、产热与线粒体功能。
讨论与结论翻译：研究人员总结，非编码RNA在遗传变异微调干细胞、循环快照式多器官诊断、IPA转录本核仁功能、TDMD结构基础、ncRNA结构深度学习、circRNA异构体癌驱动、ncORF肽产出、史前RNA聚合、snoRNA跨器官信号、Mg2+响应lncRNA支架、保守心脏lncRNA剪接调控、病原lncRNA跨界海绵、miRNA寡核苷酸临床试验边界、miRNA重编程免疫微环境及lncRNA肥胖靶点等方向同时推进；结论为非编码RNA已超越“非编码”二元框架，成为连接遗传变异、结构动力学、翻译产出与临床生物标志物的核心层，其机制精细性与干预可行性在第十五期所览论文中均获增强。
