综述：对抗癫痫发生的选定分子靶点：我们对其有效抑制了解多少？

《Current Issues in Molecular Biology》：Selected Molecular Targets for Counteracting Epileptogenesis: What Do We Know About Its Effective Inhibition?

　　

癫痫发生是一个长期过程，涉及将健康大脑转变为产生癫痫发作的大脑。由于约30%的癫痫患者患有耐药性癫痫发作，因此抑制癫痫发生过程从而预防癫痫发作的概念应运而生。通过动物模型，包括点燃性癫痫发作、基于诱导癫痫持续状态（status epilepticus, SE）导致随后自发性反复发作（spontaneous recurrent seizures, SRSs）或脑外伤的模型，以及遗传模型，使得寻找抑制癫痫发生的有效方法成为可能。血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）功能障碍、脑内炎症过程和氧化应激似乎在癫痫发生中起主要作用。这促使研究人员在癫痫发生过程中测试多种抗炎药和抗氧化剂。一个值得注意的发现是，氯沙坦（一种降压药）作为转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）拮抗剂，在抑制因BBB损伤引起的癫痫发生方面被证明有效。由于癫痫发生过程涉及多种机制，似乎联合用药将是抑制它的有效方法。最有希望的组合包括左乙拉西坦（第二代抗癫痫药物）、阿托伐他汀和头孢曲松（一种β-内酰胺类抗生素），该组合能有效抑制经历SE的动物的自发性癫痫发作。任何关于抑制癫痫发生的临床试验都必须考虑到，少数患者在中风或脑损伤后会出现癫痫发作。最近提出的预测脑损伤后癫痫发作高概率的标志物可能有助于为抑制癫痫发生的研究选择合适患者。

1. 引言
癫痫是一种主要的神经系统疾病，影响全球约6500万人，并带来与癫痫发作相关的残疾、死亡、共病、污名和经济负担。尽管近几十年来抗癫痫药物（antiseizure medications, ASMs）的可及性显著增加，但约三分之一的患者仍对治疗耐药。癫痫发作分为局灶性发作和全面性发作。动物模型在新型ASMs的开发中起关键作用，其中颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）主要通过点燃模型（如杏仁核或海马点燃）以及化学惊厥剂模型（如匹罗卡品（pilocarpine, PILO）或海人藻酸（kainic acid, KA）诱导的癫痫）来模拟。术语“癫痫发生”（epileptogenesis）描述能够产生自发性反复发作（SRSs）的组织的发育和扩展，包括三个阶段：初始诱发损伤、潜伏期和慢性癫痫期。抑制癫痫发生是一个重要的研究领域，可避免癫痫的医疗和社会影响。抗癫痫发生被视为对抗癫痫发生效应的过程，包括预防、癫痫发作修饰和治愈。诱发癫痫发生的条件包括创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）、中风、感染、肿瘤等。这些损伤可导致细胞和结构改变，包括神经退行性变、胶质增生、神经发生、树突可塑性、苔藓纤维发芽、BBB损伤等。特定机制涉及蛋白水解级联、TGF-β、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）信号、炎症细胞因子、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK）、JAK/STAT（Janus激酶/信号转导及转录激活因子）、PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）、mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）、补体激活和与胶质氧化应激相关的基因表达调控。

2. 检索策略与选择标准
在PubMed、Google Search和Web of Science数据库中检索，关键词包括：癫痫发生与作用机制、癫痫发生与动物模型、癫痫发生与神经炎症、癫痫发生与氧化应激、癫痫发生与血脑屏障功能障碍、癫痫发生与抑制、癫痫发生与标志物。未设定日期限制，部分参考文献来自所选文章。这是一篇叙述性综述，排除了遗传/表观遗传机制，未使用预定义的纳入/排除标准。

3. 癫痫发生模型
癫痫研究旨在开发抗癫痫发生（包括疾病修饰）治疗。主要动物模型包括点燃模型（大鼠边缘系统反复电刺激，如杏仁核或海马点燃）和SE后啮齿动物模型（主要为PILO和KA模型）。点燃模型中，重复相同刺激导致癫痫发作持续时间和强度逐渐增加，完全点燃的癫痫发作类似复杂部分性发作继发全面性发作，因此被视为TLE模型。长期过度点燃（“overkindling”）可导致约50%的大鼠出现自发性惊厥性发作，表明潜伏期延长。点燃模型的局限性包括：不完全理解癫痫发生程度、仅模拟继发性癫痫发生、与人类癫痫的类比性存疑。角膜电极慢性电刺激小鼠模型作为传统点燃的后续方法，可快速获得大量点燃动物，但持久性不足。化学点燃方法（如戊四唑（pentylenetetrazole, PTZ），一种GABA-A受体拮抗剂）也广泛用于癫痫发生研究，其局限性在于依赖特定化学触发，不能真实反映癫痫的多因素病因。基于SE的模型在近年癫痫研究中占据重要地位，如PILO和KA模型，两者均表现出部分SRSs和继发性全面性发作，以及海马及海马外损伤和认知行为改变，类似TLE临床特征。SE通常在使用地西泮或全身麻醉剂后60-90分钟内终止以降低死亡率。化学惊厥剂诱导的SE比电刺激诱导的SE更严重且更难终止。由于SE模型在健康动物中诱导（在人类中不常见），可能导致转化问题。此外，PILO和KA模型中大多数动物发展为癫痫，伴有广泛脑损伤和几乎不存在的潜伏期，因此对检测抗癫痫发生药物的敏感性可能较低。创伤性脑损伤（TBI）模型是癫痫发生临床前研究的理想候选，因为可确定正常脑的潜在癫痫发生损伤时间，并监测从损伤到癫痫发作的过程。TBI模型包括局灶性挫伤和伴有灰白质损伤的TBI，具有转化潜力。卒中后癫痫模型同样适用，但癫痫发作频率和动物百分比因损伤严重程度而异。遗传性癫痫模型中，癫痫发生也起作用，常用模型包括敲除和敲入模型，引入癫痫相关基因突变（如SCN1A、SCN2A、SCN8A等），这些动物表现出SRSs、异常脑电活动和发育变化，类似人类癫痫临床特征。中枢神经系统（central nervous system, CNS）通道病模型尤其有价值，可分析Na⁺、K⁺和Ca²⁺通道功能障碍对癫痫发生发展的影响。

4. 血脑屏障功能障碍是原发性癫痫发生的关键因素？
抗癫痫发生疗法可针对原发性癫痫发生（从无诱发性癫痫发作的脑状态转变为有癫痫发作的状态）和继发性癫痫发生（已有癫痫随时间加重）。维持BBB完整性对神经组织功能至关重要。BBB破坏可能诱发癫痫发作，而癫痫发作诱导的BBB破坏可导致更多癫痫发作。Mendes等人使用PILO诱导的SE模型，证明BBB破坏是动态且时间依赖性的：PILO诱导的脑组织改变最初增强BBB对小分子的通透性，随后约5小时后出现大分子渗漏，24小时后大分子渗漏终止，但小分子通透性持续。BBB破坏导致一系列过程，包括离子失调、水肿和神经炎症，可能导致神经元功能障碍、颅内压升高和神经退行性变。白细胞浸润、血液蛋白（包括白蛋白和纤维蛋白原）积聚及其随后的小胶质细胞激活和星形胶质细胞增生均是BBB破坏的标志。BBB功能障碍引发的癫痫发生级联反应的第一步是血清白蛋白从血液向脑神经纤维网的内流。Seiffert等人首次使用胆盐直接给药导致大鼠大脑皮层BBB局灶性破坏，结果血清白蛋白持续外渗至脑细胞外间隙，并伴有明显的星形胶质细胞激活，导致癫痫活动。随后研究发现，白蛋白直接灌注皮层或注射至脑室足以诱导延迟发作的SRSs并降低癫痫阈值。白蛋白通过星形胶质细胞上的TGF-β受体（TGF-β receptor, TβR）被摄取，TGF-β信号系统由Smad蛋白和非Smad通路（Erk、JNK、p38 MAPK等）传递。白蛋白结合星形胶质细胞TGF-β受体ALK5（activin-like kinase 5）并激活，随后增强炎症信号，构成癫痫发生级联的下一步。白蛋白暴露后星形胶质细胞发生多种改变，包括升高细胞内钙离子水平，下调内向整流钾通道（Kir 4.1）和水通道蛋白4（AQP4），降低细胞外钾缓冲能力，促进NMDA介导的神经元过度兴奋。此外，星形胶质细胞ALK5/TGF-β通路激活可诱导兴奋性（而非抑制性）突触发生，并参与GABA能中间神经元周围神经元网的降解，导致兴奋-抑制失衡和神经元同步化增强，最终产生SRSs。除星形胶质细胞外，神经元也可吸收白蛋白，但白蛋白本身似乎无神经毒性。COVID-19的临床后果可作为BBB功能障碍与癫痫发生关系的例子：SARS-CoV-2刺突蛋白和促炎细胞因子破坏BBB完整性，病毒侵入CNS触发促炎细胞因子、前列腺素E2、一氧化氮和自由基分泌，导致持续炎症、神经过度兴奋、癫痫发作和死亡。

5. 神经炎症
BBB功能障碍常由炎症变化引起，表明炎症、BBB和癫痫发作之间存在关系。大量实验数据表明炎症在癫痫发作和癫痫发生病理生理中起重要作用。SE诱导的脑炎症在癫痫发生期间加剧；脑炎症增加神经元过度兴奋和癫痫发作；与癫痫发作或损伤相关的炎症可能导致细胞丢失和突触重组，这是成年啮齿动物脑在SE或TBI后产生过度兴奋性环路的关键介质。神经元和星形胶质细胞通过释放促炎信号对脑损伤作出反应，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、趋化因子和HMGB1等，而过度活跃的神经元产生环氧化酶-2（COX-2）并释放前列腺素、HMGB1、ATP和 fractalkine。

5.1 炎症细胞因子
5.1.1 白细胞介素-1β
IL-1β由胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）、BBB内皮细胞和白细胞合成，被视为癫痫发生脑组织中的主要细胞因子。癫痫发作和癫痫发生脑损伤增加IL-1β受体1型（IL-1R1）和内源性IL-1β受体拮抗剂（IL-1Ra）的表达。IL-1β-IL-1R1轴刺激促进惊厥，而其抑制对癫痫发作产生具有保护作用。海马内注射IL-1β增强KA诱导的癫痫发作，该效应可被IL-1Ra共注射阻断。海马内给予重组IL-1Ra或其在星形胶质细胞中的选择性过表达可显著抑制小鼠中荷包牡丹碱引起的癫痫发作。IL-1β在癫痫发生激活的胶质细胞中高度升高，持续表达提示其参与SRSs产生机制。IL-1β通路在癫痫发生中的作用通过评估VX-765（IL-1β转换酶/半胱天冬酶-1抑制剂）对海马点燃进展的影响、在初始损伤后或癫痫发作后短暂给予药理或表观遗传干预、以及分析转基因小鼠的癫痫发展来研究。IL-1β通过功能性连接谷氨酸能和GABA能神经传递发挥病理效应：IL-1β激活IL-1R1导致快速的MyD88依赖性Src蛋白激酶磷酸化，进而使NR2B亚基酪氨酸磷酸化，增强NMDA介导的Ca²⁺内流，增加兴奋性毒性。IL-1β还通过p38MAPK和Ca²⁺依赖性K⁺通道磷酸化抑制NMDA诱导的外向电流。IL-1β选择性调节AMPA受体亚基GluR1的磷酸化和表面表达，并减少GABA-A介导的抑制性神经传递。此外，IL-1β通过降低星形胶质细胞Kir4.1通道表达增加细胞外K⁺浓度，增强神经元兴奋性。

5.1.2 肿瘤坏死因子-α
急性癫痫发作期间，TNF-α和IL-6在胶质细胞中的浓度也增加，但增加是短暂的。TNF-α对神经元兴奋性和兴奋性毒性具有复杂效应，取决于组织微环境。TNF-α通过其受体TNFR1介导惊厥活性，而TNFR2介导抗惊厥效应。TNF-α通过直接与神经元受体相互作用或通过星形胶质细胞和微血管的间接效应调节谷氨酸能神经传递：增加AMPA受体表面表达，增强突触兴奋效能；诱导NMDA受体NR1亚基表面定位；调节谷氨酸受体的亚基组成；诱导GABA-A受体内吞，降低抑制强度；抑制星形胶质细胞谷氨酸转运体GLUT-1并增加星形胶质细胞谷氨酸释放。

5.1.3 白细胞介素-6
IL-6在炎症性疾病病理生理和脑组织生理稳态中起关键作用。癫痫发作引起的IL-6表达变化类似于TNF-α。IL-6主要由激活的星形胶质细胞和小胶质细胞释放。IL-6过表达的小鼠对KA诱导的癫痫发作阈值降低，并出现SRSs。IL-6通过经典信号（膜结合IL-6R）或反式信号（可溶性IL-6R）发挥作用，反式信号是脑内IL-6致病效应的主要机制。IL-6依赖的分子机制包括降低GABA能抑制性活动和增加兴奋性神经传递：增强NMDA依赖性Ca²⁺内流（通过JAKs/STATs通路），降低AMPA-GluA2和代谢型mGluR2/3受体亚基水平，从而增加Ca²⁺通透性并削弱对谷氨酸突触释放的抑制作用。

5.2 HMGB1-TLR4信号通路
高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种染色质结合蛋白，从神经元和胶质细胞释放，与Toll样受体4（TLR4）相互作用，构成促惊厥通路。在急性癫痫发作模型中，激活的HMGB1增加，并迅速降低SE发作阈值，由下游受体TLR4介导。在癫痫发生期间，HMGB1逐渐转移至激活的星形胶质细胞胞质，并在小胶质细胞、神经元和BBB内皮细胞中也有分布。HMGB1刺激TLR4和晚期糖基化终末产物受体（RAGE），后者参与急性及慢性癫痫发作的过度兴奋性。HMGB1的生物效应取决于细胞外环境的氧化还原状态：二硫化物（部分氧化）异构体激活TLR4并诱导癫痫发作。HMGB1-TLR4通路影响谷氨酸能和GABA能神经传递：通过Src激酶或PI3-激酶增加NMDA-NR2B或AMPA-GluR2受体磷酸化，影响Ca²⁺通透性；减少GABA-A受体介导的电流；抑制星形胶质细胞谷氨酸再摄取或加速其释放，导致细胞外谷氨酸增加。

5.3 环氧化酶-2信号
COX-2在神经炎症中作为介质起重要作用，将花生四烯酸转化为前列腺素G2，再转化为前列腺素H2，后者由特定合酶转化为血栓素A2和多种前列腺素。在实验性癫痫发作中，SE诱导或海马点燃后，COX-2 mRNA水平迅速升高并持续数天。惊厥通过NMDA受体通路在数小时内诱导海马主神经元中COX-2的表达。在点燃模型中，COX-2诱导从海马神经元开始，后扩展至新皮层神经元，其表达随再次点燃而持续。COX-2特异性抑制剂尼美舒利减少点燃发展，表明COX-2基因诱导是癫痫发生的关键信号事件。然而，COX-2抑制剂在急性癫痫发作和癫痫发生中的研究结果存在争议。在急性癫痫发作模型中，COX-2抑制可能中性或有益，但某些抑制剂（如罗非昔布）缺乏疗效，另一些（如尼美舒利、NS-398、塞来昔布、吲哚美辛）则加重KA诱导的癫痫发作和神经元死亡。这些差异可能归因于动物品系/物种、给药时机和途径、惊厥剂和药物干预时前列腺素水平。在癫痫发生研究中，COX-2抑制剂的作用也存在差异：尼美舒利减少PTZ或快速电刺激引起的点燃发展，但罗非昔布预防性治疗对PTZ点燃无影响。COX-2抑制剂的抗癫痫发生效应在SE后给药时也有不同：塞来昔布治疗28天减少SRSs动物数量和频率，帕瑞昔布具有神经保护作用但无抗癫痫发生效应，SC-58236对SRSs频率和持续时间无影响。替代治疗策略包括靶向COX-2通路下游效应分子，如EP1和EP2前列腺素受体拮抗剂，后者在SE后减少神经元损伤。

6. 氧化应激
氧化应激是由活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生导致的生化状态，由于线粒体功能障碍和NADPH氧化酶（NOX）、黄嘌呤氧化酶、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性增加引起。脑内ROS主要产生者包括NOX、线粒体、黄嘌呤氧化酶和脂氧合酶，主要内源性抗氧化剂包括还原型谷胱甘肽（GSH）和α-生育酚（维生素E），以及抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽还原酶（GR）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化物还蛋白（Prxs）。氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性和神经炎症形成致病三联征，导致癫痫发作诱导的细胞死亡、神经元同步化易感性和网络改变。ROS产生与炎症相互关联，可能通过细胞毒性效应、破坏氧化还原调节的细胞过程或加剧脑炎症而促进癫痫发生。证据表明，反复癫痫发作刺激ROS产生，导致胞质和线粒体蛋白、核和线粒体DNA、离子通道、神经递质转运体和海马磷脂的氧化损伤。此外，慢性GSH氧化还原状态紊乱和抗氧化酶活性改变在啮齿动物癫痫发作测试和癫痫发生模型中观察到。线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）或硫氧还蛋白2（TXN2）遗传缺陷的啮齿动物模型和人类患者出现SRSs和癫痫相关神经病理。氧化应激被认为是谷氨酸兴奋性毒性的主要效应。癫痫发生触发因素（如SE）增加细胞外谷氨酸浓度，导致NMDA和AMPA受体过度激活，增加胞质和线粒体Ca²⁺浓度，激活NOX和一氧化氮合酶（NOS），产生ROS和一氧化氮，进而生成过氧亚硝酸盐，损害DNA、蛋白质和脂质。线粒体损伤导致细胞色素c释放，启动凋亡途径。抗氧化治疗策略（增加/补充GSH水平、减少ROS产生）可减少氧化应激和神经炎症，提供神经保护。多种抗氧化剂在癫痫发生动物模型中评估，但抗癫痫发生特性的结果不总令人信服。维生素E长期治疗可预防海马氧化损伤，但未减少SE后癫痫发作频率。维生素C、N-乙酰半胱氨酸、辅酶Q10及各种植物提取物或黄酮类化合物在减少癫痫发作的同时伴随脂质过氧化降低和抗氧化酶功能恢复，但许多研究在SE前给予抗氧化剂，转化潜力低。目前尚无数据评估维生素C在癫痫发生触发后给药是否降低癫痫风险。大部分研究检查预防性或极早期效应，而非治疗性抗癫痫发生效应。其他抗氧化策略包括抑制NOX（如AEBSF）减少ROS产生，以及通过激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）增强内源性抗氧化防御。Nrf2调控超过200个编码内源性保护蛋白的基因，增强组织氧化抵抗力和保护细胞免受毒性损伤。常见抗氧化剂（如某些维生素）的益处研究范围有限，作为辅助治疗可能低风险且经济有效，但需基于设计良好的大规模临床试验证据。

7. 能否在已注册用于其他疾病的药物中发现抗癫痫发生药物？
7.1 氯沙坦和坎地沙坦
在降压药中，氯沙坦（阻断血管紧张素II 1型受体）意外地在获得性癫痫大鼠模型中表现出抗癫痫发生特性，该模型通过直接向脑表面给予脱氧胆酸钠导致BBB破坏，使脑皮层暴露于血清白蛋白，引发神经炎症和TGF-β信号参与，导致癫痫样活动。氯沙坦（100 mg/kg i.p.）在脱氧胆酸钠后40分钟开始注射，随后在饮用水中持续3周，显著减少SRSs大鼠数量（仅40%出现癫痫活动，对照组全部出现），并显著降低每周平均惊厥次数。氯沙坦在杏仁核点燃大鼠中延长完全点燃的发展，增加达到完全惊厥反应所需的电刺激次数。在KA诱导的SE后模型中也有效：氯沙坦皮下注射10 mg/kg随后在饮用水中持续4周，显著增加SRSs潜伏期，提供神经保护（尤其CA1区），并改善行为测试（如日活动活动度恢复）。其抗癫痫发生活性很可能与阻断TGF-β信号有关。坎地沙坦在敲入Scn8a致病性变异的小鼠模型中研究，无论是纯合子还是杂合子，坎地沙坦给药均与存活率增加和更长的无癫痫发作期相关，减少BBB通透性，部分标准化转基因小鼠全基因组基因表达谱，减少NF-κB、TNFα、TGF-β和IL-6信号。尚无临床研究评估血管紧张素受体阻滞剂在癫痫风险患者中的抗癫痫发生效应，但一项利用倾向评分匹配分析的研究表明，服用血管紧张素受体阻滞剂（主要是氯沙坦）的高血压患者癫痫发生率低于服用其他降压药者，且此效应可能归因于药理特性而非中风发生率降低。

7.2 米诺环素
第二代四环素类抗生素米诺环素具有强效抗炎作用，在CNS中抑制小胶质细胞活化和促炎细胞因子释放。米诺环素在大鼠中显示抗癫痫发生活性：锂/匹罗卡品诱导SE后给予米诺环素45 mg/kg两周，六周后监测SRSs两周，发现SRSs频率、持续时间和严重程度均受抑制，同时海马CA1区和周围皮层小胶质细胞活化减少，TNF-α和IL-1β产生增加，但未阻止星形胶质细胞活化。然而，在电刺激诱导的SE大鼠中，米诺环素对自发性癫痫发作无效，但能预防空间记忆缺陷并正常化活动度。最近研究在幼年大鼠中探讨米诺环素对癫痫发生相关过程的影响：锂/匹罗卡品SE后给予米诺环素7天，导致小胶质细胞重塑（CA1和CA3海马区Iba1阳性小胶质细胞数量增加），完全恢复NMDA受体介导的长时程增强，并拯救高频刺激期间NMDA受体介导的电流，行为学数据显示癫痫相关焦虑样行为显著减少。

7.3 雷帕霉素和芹菜素
雷帕霉素（免疫抑制药物）是mTOR 1复合物的有效阻断剂，mTOR作为丝氨酸/苏氨酸激酶参与神经元蛋白合成。雷帕霉素在癫痫发生中的研究结果不一致。在匹罗卡品诱导SE后小鼠中，雷帕霉素10 mg/kg给药两个月对SRSs频率无影响，但减少苔藓纤维发芽和齿状回肥大，未观察到神经保护；3 mg/kg同样无显著效果。在杏仁核刺激TLE大鼠模型中，雷帕霉素6 mg/kg每日两周，对SRSs大鼠数量、潜伏期或频率无显著影响，也未影响苔藓纤维发芽。在KA诱导SE小鼠中，雷帕霉素抑制颗粒细胞分散和苔藓纤维发芽，但不影响海马阵发性放电。然而，在角束电刺激大鼠中，雷帕霉素6 mg/kg三周，在给药期间抑制SRSs活动，停药后复发；预防性给药未能阻止SRSs发展，但慢性期5天给药减少SRSs频率。另一些研究显示雷帕霉素可终止或减少SRSs活动，并具有神经保护和减少BBB通透性增加的作用。在TBI小鼠模型中，雷帕霉素6 mg/kg每日给药至多四周，使12.5%的小鼠出现自发性电临床癫痫发作（对照组50%），且对照组癫痫发作频率约为雷帕霉素组的10倍，同时抑制神经退行性变和苔藓纤维发芽，但停药后发芽逆转。芹菜素（植物源性mTOR拮抗剂，未获临床批准）在大鼠脑室内KA诱导SE后评估：口服50 mg/kg每日六天（从SE前5天开始），SE后一个月颅内EEG记录的自发性癫痫样放电次数显著减少，同时神经退行性变、异常神经发生、苔藓纤维发芽和mTOR过度活跃均减少。

7.4 他汀类药物
他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂，降低胆固醇合成，同时具有抗炎、抗氧化、神经保护作用，使其在多种神经系统疾病中有效。他汀类药物在不同动物癫痫模型中保护免于癫痫发作，并增强某些ASMs的抗惊厥活性。阿托伐他汀是抗癫痫发生研究中评估最多的他汀。匹罗卡品诱导SE后小鼠中，阿托伐他汀10或100 mg/kg灌胃14天，未发现神经保护，但剂量依赖性地降低皮层和海马中基础及SE升高的促炎因子浓度，增加抗炎IL-10水平。洛伐他汀在匹罗卡品SE后大鼠中也有类似效应。在WAG/Rij大鼠（失神癫痫遗传模型）中，慢性给予阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀可减少6月龄大鼠失神发作的发展，且停药后5个月仍观察到效应；急性给药无效。在电刺激角束SE大鼠中，阿托伐他汀10 mg/kg每日14天（从SE前7天开始）不影响SRSs活动，未预防BBB渗漏，也未改变门细胞丢失和苔藓纤维发芽。临床荟萃分析显示，卒中后使用他汀类药物可降低卒中后癫痫和早期发作风险。他汀类药物的抗惊厥和潜在抗癫痫发生效应可能与降低脑胆固醇水平相关，因为胆固醇24-羟化酶产物24S-羟基胆固醇作为NMDA受体的正性调节剂，可增强谷氨酸释放，抑制该酶具有抗惊厥作用。因此，他汀类的抗癫痫发生作用可能与其对脑胆固醇代谢的影响以及神经保护、抗炎、抗氧化和BBB保护等多效性有关。

8. 选定的新型抗癫痫药物的抗癫痫发生潜力
8.1 左乙拉西坦和布瓦西坦
左乙拉西坦和布瓦西坦均对突触囊泡蛋白SV2A具有高亲和力（布瓦西坦结合力强20倍）。左乙拉西坦（通过渗透性微泵脑室内给药25天）在KA诱导SE后大鼠中有效减少自发性癫痫发作次数，并减少海马异常神经发生。口服左乙拉西坦500 mg/kg每日两次28天，在匹罗卡品SE后小鼠中显著降低SRSs发生率，减少SE诱导的死亡率和脑水肿，并防止BBB完整性丧失。在Tg2576小鼠（阿尔茨海默病模型）中，布瓦西坦和左乙拉西坦皮下注射28天，停药一周后杏仁核点燃显著延迟。在TBI大鼠模型中，左乙拉西坦在损伤后立即给药，增加诱导癫痫样活动所需刺激强度，减少自发癫痫样爆发的大鼠和脑片比例。布瓦西坦在损伤后立即给药有效影响所有参数，30分钟后给药仅爆发持续时间未变，60分钟后给药仅大鼠诱发爆发不受影响。早期给予布瓦西坦抑制大鼠对低剂量4-氨基吡啶惊厥效应的敏感性增加。然而，在匹罗卡品、锂/匹罗卡品或基底杏仁核刺激诱导SE后的大鼠中，左乙拉西坦未显示抗癫痫发生效应。在遗传性失神癫痫大鼠中，妊娠期母鼠接受左乙拉西坦，成年后代无影响。锂/匹罗卡品SE后大鼠中，左乙拉西坦未显著影响自发性癫痫发作的起始或频率。

8.2 加巴喷丁
加巴喷丁的作用机制是抑制电压门控钙通道的α2δ1亚基，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性。在KA诱导SE后，加巴喷丁200 mg/kg i.p.每日两次给予幼年大鼠一个月，随后100 mg/kg每日两次10天，显著降低自发性癫痫发作发生率，海马轻度神经保护，水迷宫学习无缺陷，旷场活动度正常化。在局灶性新皮层SE小鼠模型中，加巴喷丁减少癫痫发作诱导的兴奋性突触发生并具有神经保护作用。在锂/匹罗卡品模型中，加巴喷丁400 mg/kg/天给药4天（从SE后一天开始），有效减少癫痫发作严重程度、死亡率和SE动物数量，并减少血源性细胞浸润和降低小胶质细胞反应性。

8.3 托吡酯
托吡酯具有多种作用机制：增强GABA介导的抑制、调节电压门控钠通道、抑制碳酸酐酶以及可能调节电压和受体