《Brain Sciences》：How Long Is the Brain Perfusable After Global Ischemia? A Systematic Review
编辑推荐：
背景：全脑缺血（global cerebral ischemia）引发一系列病理生理变化，逐渐损害后续的脑组织灌注。一些作者提出，在全脑缺血约10-30分钟后，充分的脑灌注变得不可能。然而，关于这一阈值及其在不同研究中的变异性的现有证据基础尚未被系统性地审查。
背景：全脑缺血（global cerebral ischemia）引发一系列病理生理变化，逐渐损害后续的脑组织灌注。一些作者提出，在全脑缺血约10-30分钟后，充分的脑灌注变得不可能。然而，关于这一阈值及其在不同研究中的变异性的现有证据基础尚未被系统性地审查。目的：综合关于缺血后脑灌注成功与缺血时长关系的文献。方法：研究人员于2026年2月11日检索了PubMed，寻找在动物或人类模型中报告灌注质量定量或分类测量的全脑缺血研究。符合条件的研究包括通过恢复血流、通过非血液溶液的外部灌注和/或再灌注后示踪剂注射评估灌注的研究。局灶性缺血研究被排除。提取的数据包括物种、缺血时长、缺血期间温度、缺血模型、灌注液类型和灌注质量评估方法。灌注质量结果被操作化为平均灌注脑组织百分比或一组中充分灌注的脑百分比。研究质量使用自定义的领域特定清单进行评估。结果：研究人员纳入了60项研究，共192个研究臂，报告了兔、大鼠、猪、狗、猫和人类大脑的灌注情况。研究在缺血模型、灌注液、灌注参数、质量评估方法和其他因素上存在差异。较长的缺血与较低的灌注质量相关，但研究间的显著异质性阻碍了识别一致的时间阈值。一些研究发现，较长时间后仍可能实现至少部分灌注。研究内剂量-反应曲线比合并的跨研究模式更一致。结论：循环停止后大脑可灌注多久尚未明确确定。平均而言，随着全脑缺血时长的增加，灌注质量明显迅速下降。然而，一些研究，通常使用低温或血管升压药等干预措施，报告即使在缺血30或60分钟后仍能实现至少部分脑灌注。此外，在人类脑库研究中，一些供体在死后数小时或数天的间隔后也报告了至少部分灌注。本综述的局限性包括研究方法和结局指标的显著异质性，这阻碍了正式的荟萃分析。未来的研究可能受益于更全面和精确的灌注质量测量。
1. 引言：脑组织保存（brain banking）是神经科学和神经病理学研究的关键基础，机器灌注（machine perfusion）可快速均匀地保存组织，与连接组学（connectomics）及结构脑保存（structural brain preservation）密切相关。然而，循环停止后缺血时间延长会逐渐损害血管流动，导致灌注质量下降。无复流现象（no-reflow phenomenon）在复苏科学、卒中及器官移植等领域的核心问题中尤为重要。已有研究提出不同灌注阈值，如正常体温缺血15分钟后微循环广泛衰竭，30分钟后有效灌注几乎不可能，但证据基础尚不系统。
2. 综述方法：
2.1 研究设计：方案预先注册于开放科学框架（OSF），遵循PRISMA 2020系统综述报告标准。
2.2 搜索策略：于2026年2月11日检索PubMed，使用包含“brain”、“perfusion”、“ischemia”等术语的查询，辅以补充搜索和引用追踪。
2.3 纳入标准：纳入报告全脑缺血（global cerebral ischemia）后脑灌注质量经验数据的研究，要求缺血完全且全脑性；排除局灶性模型及存在残留血流的模型。
2.4 筛选与选择：每篇摘要至少由一名审稿人筛选，全文由至少一名审稿人评估，分歧通过讨论解决，采用PRISMA流程图记录。
2.5 数据提取：每个实验组与评估组合视为一个研究臂，提取27个变量，包括缺血时长、物种、温度、灌注液类型等。利用大型语言模型（LLM）进行两次提取，并由第三方比较生成差异报告，经迭代优化后使用最终提示词。手动验证随机选取的20%研究，数据提取一致率达87.1%，研究质量评估一致率达99.5%。
2.6 数据综合：采用定性及图形化综合，绘制缺血时长与灌注质量的关系图，使用LOESS平滑曲线描述趋势，未进行正式荟萃分析。对主要发现进行结构化叙述评估，将置信度分为高、中、低、极低。
2.7 方案与综述的差异：包括综述类型从现实主义综合改为系统综述，放宽纳入标准以包括未改良血液再灌注，简化数据提取验证方式，以及简化研究质量分析。
3. 结果与讨论：
3.1 研究选择：纳入60项研究，共192个研究臂，涵盖兔、大鼠、猪、狗、猫和人类。缺血时长中位数15分钟（范围1-60分钟），另有一项人类供体平均死后间隔约37小时单独分析。63%的研究臂使用血液作为灌注液，35%使用非血液溶液，2%使用混合液。灌注质量评估方法包括碳黑灌注（carbon black perfusion）、定量脑血流量（cerebral blood flow, CBF）测量（如放射性微球、碘安替比林放射自显影、氙增强CT等）、荧光素异硫氰酸酯（FITC）-白蛋白荧光显微镜、激光多普勒等。
3.2 灌注质量随缺血时间变化：空间灌注完整性随缺血时长下降，碳黑灌注组从短时长接近完全降至15分钟时广泛变异（约5%-90%），而血液灌注组在30-60分钟仍接近100%。差异可能源于灌注方式（碳黑为固定压力有限容量，血液为体内再灌注）、评估方法敏感性及干预措施（血液组更多使用低温和升压药）。充分灌注比例亦随缺血时长下降，碳黑组在10分钟后多降至0%。
3.3 研究内比较：控制物种、灌注液和方法后，剂量-反应关系更一致。例如，兔碳黑模型显示非灌注区域随缺血时长上升；最小灌注压力随缺血时长增高；心脏骤停模型CPR引起的皮质血流量快速下降。跨研究噪声主要来自方法学差异而非生物学变异。
3.4 定性再灌注结局：在81个缺血时长≤60分钟的研究臂中，34个显示血流充分恢复，16个显示低灌注，31个显示无复流。充分恢复与无复流组的中位缺血时长相近（12.5 vs 15分钟），提示评估方法决定结局判断。
3.5 人类脑库中延长死后间隔的灌注：一项包含77例全身供体的脑库研究显示，死后间隔增加时灌注质量下降，但部分供体在144-192小时仍保留中等至高度灌注等级，远超动物研究中的缺血时长。这表明灌注成功与否高度依赖于评估方法和质量阈值。
3.6 某些干预措施可显著延长可灌注窗口：低温（如18°C深低温停循环60分钟）后多区域可测流量；高渗甘露醇或葡萄糖可减少兔碳黑填充缺陷；急性缺血前血液稀释（血细胞比容降至21-32%）可消除非皮质区域灌注缺陷。
3.7 灌注损伤的部分随时间消退：早期无复流可部分缓解，如猫前脑无复流从CPR时的21%降至自发循环恢复30分钟后的7%，但长缺血时长后无显著缓解。大鼠实验显示15分钟缺血后60分钟再灌注可消除缺陷，但30分钟缺血后缺陷持续。早期动态可逆性提示血管阻塞可随时间恢复，但可能转为延迟性低灌注。
3.8 区域差异：灌注缺陷分布不均，尾部和深部结构（小脑、脑干、尾状核、丘脑）更严重，皮质相对保留。人类脑库中后循环灌注不如前循环。部分区域随机性缺陷可能源于解剖变异或缺血后自动调节丧失导致的“窃血”现象。
3.9 研究质量：60项研究在6个方法学维度评分，缺血时长、样本量和结局描述报告率近100%，缺血温度报告率67%，盲法仅15%，纳入/排除标准42%。中位质量评分4（范围2-6），质量评分与发表年份弱正相关，但多数研究未报告盲法，存在检测偏倚可能。
3.10 报告偏倚：未进行正式评估，但认为阴性结果可能被低估，尤其是不成功的干预尝试。
3.11 局限性：未进行荟萃分析，结局指标异质性大；灌注质量测量需大量推导；研究存在混杂因素；深低温文献几乎未纳入；仅检索一个数据库；摘要筛选由单人完成；作者为脑保存服务组织雇员，可能存在框架偏倚。
3.12 总结表：主要发现包括灌注质量随缺血时长下降但无一致阈值，干预措施可延长可灌注窗口，评估方法影响结局判断，置信度评估为中等至低等。
3.13 未来研究建议：应采用前瞻性预注册设计，系统变化缺血时长并保持方法恒定；详细报告每例灌注结局；独立复制有前景的干预方案；在人类中开展现实条件下研究，并考虑伦理法律约束。
4. 结论：脑标本质量对理解神经系统疾病机制至关重要。本综述表明，灌注质量随缺血时长下降，但下降时机和陡峭程度高度依赖于实验背景和测量方法。现有数据无法识别一个一致的可灌注阈值。未来研究应注重方法学标准化、微血管水平测量以及更多人类数据。
