《Phycology》：GWAS-Informed Candidate Genetic Variants and Gene–Gene/Gene–Environment Interaction Patterns Associated with Intervertebral Disc Degeneration: A Chinese Han Case–Control Study
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背景/目的：椎间盘退变（IDD）是一种受遗传易感性和环境暴露影响的多因素脊柱退行性疾病。来自中国汉族人群的遗传证据仍然有限。本研究旨在评估GWAS引导的以及先前报道的与IDD相关的候选单核苷酸多态性（SNPs），并探索潜在的基因-基因和基因-环境交互模式。方法
背景/目的：椎间盘退变（IDD）是一种受遗传易感性和环境暴露影响的多因素脊柱退行性疾病。来自中国汉族人群的遗传证据仍然有限。本研究旨在评估GWAS引导的以及先前报道的与IDD相关的候选单核苷酸多态性（SNPs），并探索潜在的基因-基因和基因-环境交互模式。方法：在一项基于医院的病例对照研究中，纳入了1951名无血缘关系的中国汉族参与者，包括929名经磁共振成像（MRI）确诊的IDD患者和1022名无明显IDD的对照受试者。使用MassARRAY平台对候选SNP进行基因分型。采用多变量逻辑回归评估不同遗传模型下的遗传关联，并进一步评估连锁不平衡、单倍型关联、相加和相乘交互作用以及广义多因子降维法（GMDR）。结果：在最初选定的60个候选SNP中，49个通过质量控制并保留用于关联分析。多个变异显示出与IDD易感性的名义关联。代表性关联包括MMP3 rs591058在隐性模型下（OR = 1.37, 95% CI: 1.06–1.79, p = 0.019）和VDR rs2228570在显性模型下（OR = 1.52, 95% CI: 1.10–2.11, p = 0.012），而CCDC26 rs6651255–rs7816342 AC单倍型显示出保护性关联（OR = 0.87, 95% CI: 0.76–0.99, p = 0.046）。探索性交互分析提示了涉及ACAN、IL1B、VDR、CASP3和CEP162/RIPPLY2的可能基因-基因交互，以及涉及吸烟、负重工作负荷和弯腰工作持续时间的基因-环境交互。结论：本研究提供了初步的遗传流行病学证据，表明GWAS引导的候选变异和探索性交互模式可能与中国汉族人群IDD易感性相关。这些发现需要进一步的重复验证和功能验证。
椎间盘退变（IDD）是一种常见脊柱退行性疾病，与腰痛、椎间盘突出及椎管狭窄密切相关，其发生受遗传易感性与环境暴露共同调控。尽管已有研究报道了部分候选基因位点，但中国汉族人群的遗传证据仍十分有限，且既往研究多聚焦于单一变异的主效应，缺乏对多位点及基因-环境交互作用的系统评估。为此，研究人员整合了全基因组关联研究（GWAS）引导的位点与既往报道的候选变异，在中国汉族人群中开展了一项基于医院的病例对照研究，旨在验证这些变异与IDD的关联，并探索潜在的基因-基因和基因-环境交互模式。该研究发表于《Phycology》。
研究人员共纳入1951名无血缘关系的中国汉族受试者，其中929例经磁共振成像（MRI）确诊为IDD（Pfirrmann分级III–V级），1022例为无明显IDD的对照（所有腰椎间盘Pfirrmann分级I–II级）。受试者来源于南华大学附属南华医院脊柱外科。主要技术方法包括：基于GWAS荟萃分析（整合FinnGen、英国生物银行及GCST90436667数据集）和系统综述筛选60个候选单核苷酸多态性（SNPs），使用MassARRAY平台进行基因分型；采用多变量逻辑回归分析不同遗传模型下的关联，并评估连锁不平衡（LD）和单倍型；通过相加交互作用指标（相对超额风险比RERI、归因比例AP、协同指数S）和相乘交互作用（乘积项）分析基因-基因及基因-环境交互；使用广义多因子降维法（GMDR）探索高阶交互模型。
研究结果如下：
**3.1 研究人群特征**： IDD组与对照组在性别和受教育程度方面可比，但在年龄、体重指数（BMI）、椎间盘相关疾病家族史、吸烟暴露、负重工作负荷及弯腰工作持续时间方面存在显著差异，后续分析中将这些变量作为协变量进行调整。
**3.2 基因分型质量控制**： 60个候选SNP中，49个通过质量控制并在对照中符合哈迪-温伯格平衡（HWE），保留用于关联分析。
**3.3 候选SNP与IDD风险关联**： 经多因素校正后，多个变异显示名义关联。风险相关变异包括：ACAN rs698621（共显性模型TG vs TT：OR=1.43, 95%CI: 1.01–2.02, p=0.043）、MMP3 rs591058（隐性模型OR=1.37, 95%CI: 1.06–1.79, p=0.019；加性模型OR=1.24, 95%CI: 1.02–1.51, p=0.032）、IL1B rs16944（隐性模型OR=1.36, 95%CI: 1.03–1.81, p=0.033）、CASP3 rs4647693（显性模型OR=4.76, 95%CI: 1.51–15.07, p=0.008）、VDR rs2228570（显性模型OR=1.52, 95%CI: 1.10–2.11, p=0.012；加性模型OR=1.22, 95%CI: 1.00–1.48, p=0.047）及ARNTL (BMAL1) rs7949336（显性模型OR=1.49, 95%CI: 1.06–2.09, p=0.021）。保护性关联包括：CCDC26 rs6651255（显性模型OR=0.51, 95%CI: 0.29–0.91, p=0.021；加性模型OR=0.76, 95%CI: 0.59–0.98, p=0.034）、CCDC26 rs7816342（显性模型OR=0.48, 95%CI: 0.28–0.84, p=0.009）、CEP162/RIPPLY2 rs62420748（隐性模型OR=0.58, 95%CI: 0.35–0.96, p=0.034；加性模型OR=0.77, 95%CI: 0.61–0.96, p=0.024）、LRP5 rs3781579（显性模型OR=0.62, 95%CI: 0.40–0.96, p=0.032；加性模型OR=0.64, 95%CI: 0.42–0.98, p=0.039）及GDF5 rs143383（AA vs GG: OR=0.56, 95%CI: 0.33–0.95, p=0.032；加性模型OR=0.76, 95%CI: 0.61–0.96, p=0.018）。
**3.4 连锁不平衡和单倍型分析**： 在ACAN、CHST3和CCDC26基因区域内分别观察到强LD（r
2≥0.80）。单倍型分析显示，CCDC26 rs6651255–rs7816342构成的AC单倍型与IDD风险降低相关（OR=0.87, 95%CI: 0.76–0.99, p=0.046）。
**3.5 基因-基因交互分析**： 在相加尺度上，ACAN rs698621与CASP3 rs4647693、VDR rs2228570及CEP162/RIPPLY2 rs62420748分别显示正向交互（RERI分别为1.29、0.74、0.49）；IL1B rs16944–VDR rs2228570和CASP3 rs4647693–CEP162/RIPPLY2 rs62420748也呈现正向相加交互信号。在相乘尺度上，ACAN rs698621–CEP162/RIPPLY2 rs62420748（交互OR=2.08, p=0.030）、IL1B rs16944–VDR rs2228570（交互OR=5.55, p<0.001）及VDR rs2228570–GDF5 rs143383（交互OR=3.96, p=0.042）提示协同相乘交互；而MMP3 rs591058–CEP162/RIPPLY2 rs62420748（交互OR=0.18, p<0.001）、CASP3 rs4647693–VDR rs2228570（交互OR=0.05, p=0.015）及LRP5 rs3781579–CEP162/RIPPLY2 rs62420748（交互OR=0.35, p=0.019）提示拮抗相乘交互。
**3.6 基因-环境交互分析**： 在相加尺度上，MMP3 rs591058–吸烟（RERI=0.85）、IL1B rs16944–弯腰工作持续时间（RERI=1.33）、CASP3 rs4647693–吸烟（RERI=2.46）及ARNTL (BMAL1) rs7949336–弯腰工作持续时间（RERI=1.42）显示潜在协同相加交互。在相乘尺度上，MMP3 rs591058–吸烟（交互OR=1.94, p=0.045）和CASP3 rs4647693–负重工作负荷（交互OR=9.51, p=0.006）提示协同相乘交互；LRP5 rs3781579–负重工作负荷（交互OR=0.38, p=0.027）和GDF5 rs143383–吸烟（交互OR=0.37, p=0.013）提示拮抗相乘交互。
**3.7 GMDR分析**： 基因-基因交互中，包含ACAN rs698621、IL1B rs16944、VDR rs2228570和CEP162/RIPPLY2 rs62420748的模型显示出较优的交叉验证一致性；基因-环境交互中，涉及ARNTL (BMAL1) rs7949336、吸烟、负重工作负荷和弯腰工作持续时间的模型表现相对稳定。
讨论部分总结：上述关联具有生物学合理性，例如ACAN编码聚集蛋白聚糖维持椎间盘水合，MMP3参与细胞外基质降解，IL1B介导炎症反应，VDR参与骨代谢，GDF5调控骨骼发育，CASP3执行凋亡，ARNTL调节昼夜节律。基因-基因和基因-环境交互模式提示IDD易感性可能受多因子协同或拮抗作用影响，而非单一变异主效应可完全解释。然而，本研究为探索性分析，结果需谨慎解释。局限性包括：医院为基础的选择偏倚，部分估计值置信区间宽，多重比较可能导致假阳性，以及样本单中心来源限制外推性。未来需在独立人群中进行重复验证，并开展变异特异性功能研究。
研究结论翻译：总之，这项中国汉族病例对照研究确定了GWAS引导或先前报道的候选变异与IDD易感性之间的几个名义关联。还观察到一个保护性CCDC26单倍型以及几个潜在的基因-基因和基因-环境交互模式。这些发现提供了关于IDD中细胞外基质调节、炎症、凋亡、维生素D信号、骨重塑、昼夜节律调节和环境修饰的初步且产生假设的遗传流行病学证据。然而，观察到的关联不应被解释为证实性或因果性。需要在更大、更多样化的人群中进行独立重复，并进行变异特异性功能研究。
