《ESMO Open》：Circulating tumor DNA dynamics in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer assessed using an ultrasensitive tumor-informed assay
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背景：早期乳腺癌（EBC）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）对远处复发具有预后价值。在激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性EBC（被认为是低脱落型）中，ctDNA动态变化难以追踪。研究人员使用一种超灵敏检测方法检测分子残留病灶（MRD）及其
背景：早期乳腺癌（EBC）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）对远处复发具有预后价值。在激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性EBC（被认为是低脱落型）中，ctDNA动态变化难以追踪。研究人员使用一种超灵敏检测方法检测分子残留病灶（MRD）及其与这一亚型复发的关系。患者与方法：纳入II-III期HR阳性/HER2阴性EBC患者，评估MRD，使用全基因组测序（WGS）肿瘤信息检测方法在不同时间间隔测量系列血浆样本中的ctDNA浓度，并检验ctDNA动态变化与疾病复发的关系。结果：26例患者提供了两个或更多系列血浆样本，且肿瘤适合DNA测序。中位随访时间为术后5.0年（范围2.3-10.8年）。设计了患者特异性ctDNA检测，其中位检测ctDNA浓度为70.2 p.p.m.（四分位距14.9-757.0），用于检测118份血浆样本（每例患者2-9份样本）。11例患者（42%）在一个或多个时间点（包括术前）存在MRD，58%的ctDNA检测处于超灵敏范围（<100 p.p.m.）。6例患者（23%）发生远处复发，与这一亚型在5年随访内的预期一致，所有患者在临床复发前均存在MRD（100%敏感性），中位提前时间为1.5年（范围1.0-2.5年）。所有15例持续MRD阴性的患者和5例在接受肿瘤治疗期间ctDNA清除的患者在整个随访期间均无复发。结论：使用超灵敏检测方法，研究人员发现所有发生远处复发的患者在临床检测前均检测到MRD，中位提前时间为1.5年。研究人员观察到ctDNA动态变化与肿瘤结局之间存在强相关性，该检测对远处复发的敏感性为100%。
**论文解读：超灵敏分子残留病灶检测在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌中的预后价值**
**研究背景与问题**
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR阳性/HER2阴性）亚型占比最高，且具有持续数十年复发风险的独特特征。现有临床工具（如肿瘤分期、分级）在预测远处复发方面准确性不足，而现行无症状患者的监测指南也未根据风险分层进行差异化干预。循环肿瘤DNA（ctDNA，即肿瘤来源的游离DNA片段）作为分子残留病灶（MRD）的生物标志物，在早期乳腺癌（EBC）中已显示出对远处复发的预后价值。然而，HR阳性/HER2阴性亚型被认为是“低脱落”亚型，即ctDNA释放量低于三阴性或HER2阳性亚型，导致常规检测方法难以有效追踪其动态变化。因此，亟需超灵敏的MRD检测方法，以在疾病负担最低时发现复发信号，从而指导治疗决策。
**研究内容与意义**
本研究由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队（C.H. Barcenas, A. Contreras, A. Alexander等）开展，采用超灵敏的NeXT Personal检测方法（Personalis, Fremont, CA），对26例II-III期HR阳性/HER2阴性EBC患者的系列血浆样本进行回顾性分析，旨在评估ctDNA动态变化与远处复发之间的关系。研究结果显示，该超灵敏检测方法在临床复发前中位1.5年即检测到MRD，敏感性达100%，且所有持续阴性或治疗后ctDNA清除的患者均未复发。这一发现证实了超灵敏MRD检测在低脱落亚型中的关键价值，为优化监测策略和早期干预临床试验设计提供了重要依据。论文发表于《ESMO Open》。
**主要关键技术方法**
研究采用NeXT Personal超灵敏全基因组测序（WGS，全基因组测序）肿瘤信息检测方法。首先对每位患者的肿瘤与配对正常样本进行30×深度的WGS，检测体细胞单核苷酸变异（SNV，单核苷酸变异）。随后设计个性化杂交捕获探针面板，涵盖最多1800个高质量变异（包括外显子、内含子和基因间区），并过滤去除胚系变异和潜能未定克隆造血（CHIP，克隆造血）相关变异。从血浆样本中提取游离DNA（cfDNA，游离DNA）后进行靶向测序，通过一步泊松检验（P<0.001）确定ctDNA阳性。样本来自MD安德森癌症中心，共26例患者（中位随访5.0年），提供2-9份系列血浆样本。
**研究结果**
**Patient characteristics（患者特征）**
26例患者均为白人女性，中位诊断年龄56岁（范围26-71岁）。96%接受化疗（69%行新辅助化疗），全部接受辅助内分泌治疗（芳香化酶抑制剂，绝经前患者联合卵巢功能抑制），58%接受延长辅助内分泌治疗（>5年）。中位随访5.0年（范围2.3-10.8年）。
**MRD detection and disease recurrence（MRD检测与疾病复发）**
通过118份血浆样本（每例2-9份）检测，11例患者（42%）至少一个时间点（包括术前）检测到MRD，其中58%的阳性检测处于超灵敏范围（ctDNA浓度<100 p.p.m.）。6例患者（23%）发生远处复发，符合该亚型5年随访预期。所有复发患者在临床检测前均检测到MRD（敏感性100%），中位提前时间为1.5年（范围1.0-2.5年）。其中3例复发患者的首次ctDNA检测浓度<10 p.p.m.，凸显超灵敏检测在早期发现中的必要性。在纵向监测中，ctDNA动态变化与复发显著相关：持续ctDNA阳性或由阴性转阳的患者（6例）全部复发，而ctDNA清除或持续阴性的患者（20例）均无复发（log-rank检验P=1.19×10
-6），敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值均为100%（需更大队列验证）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究证明超灵敏NeXT Personal检测方法在HR阳性/HER2阴性EBC患者中可提前中位1.5年检测到MRD，敏感性达100%，且所有无复发患者保持ctDNA阴性或清除。与既往研究相比，该检测方法克服了低脱落亚型的检测难题——既往研究（如Exploratory Breast Lead Interval Study）中使用灵敏度较低的检测方法，18%的复发未被ctDNA分析提前发现；而本研究中83%的首次阳性样本浓度<100 p.p.m.，且半数初始检出浓度<10 p.p.m.，体现了超灵敏检测在延长提前时间方面的优势。研究局限性包括：样本量较小（仅6例复发事件），需多中心前瞻性研究验证；回顾性设计可能导致入组偏倚；血浆样本采集时间间隔不均。目前，MRD检测的临床效用仍需通过临床试验证实（如LEADER、DARE、TRAK-ER等），但本研究为超灵敏WGS检测在低脱落亚型中的应用提供了概念验证。
**结论（翻译原文）**
超灵敏的NeXT Personal检测方法在预测HR阳性/HER2阴性EBC患者远处疾病复发中表现出100%的敏感性，具有较长的提前时间（中位1.5年）和血浆中极低水平的ctDNA检测能力。该检测方法目前正在一项大型前瞻性观察性研究（B-STRONGER-1-NCT06230185）中进行固定间隔ctDNA检测的评估。
