《Future Foods》：Global Ratios of Arachidonic Acid to Docosahexaenoic Acid in Human Breast Milk: Associations with Coastal Distance and Implications for Chinese Infant Formula
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背景：人乳中花生四烯酸（ARA）与二十二碳六烯酸（DHA）的平衡对婴儿神经发育和免疫编程至关重要。然而，研究人员对其在全球泌乳阶段、地理区域间的变异及其与婴儿配方奶粉的比较仍缺乏全面理解。方法：研究人员遵循PRISMA-P指南进行了一项系统综述和荟萃分析，纳入
背景：人乳中花生四烯酸（ARA）与二十二碳六烯酸（DHA）的平衡对婴儿神经发育和免疫编程至关重要。然而，研究人员对其在全球泌乳阶段、地理区域间的变异及其与婴儿配方奶粉的比较仍缺乏全面理解。方法：研究人员遵循PRISMA-P指南进行了一项系统综述和荟萃分析，纳入了截至2025年4月发表的文献。共分析了88项研究，涵盖全球6,428份初乳、3,136份过渡乳和14,631份成熟乳样本。研究人员采用随机效应模型估计合并平均ARA/DHA比值，并评估相对于沿海距离的生态地理梯度。进一步分析了中国注册的671种婴儿配方奶粉的数据以进行比较。结果：初乳的合并平均ARA/DHA比值为1.710（95%置信区间（CI）：1.583 - 1.838），过渡乳为1.543（95% CI：1.430 - 1.657），成熟乳为1.778（95% CI：1.664 - 1.893）。比值随距海岸线距离增加而上升，每向内陆100公里，初乳增加0.03（95% CI：0 - 0.06，p = 0.035），成熟乳增加0.06（95% CI：0.03 - 0.10，p < 0.001），而过渡乳呈非显著上升趋势。中国婴儿配方奶粉的平均比值（1.37 ± 0.32）显著低于人乳，其中74.5%的比值介于1.0 - 1.5之间。结论：这项全球综合研究揭示了三个主要发现：（1）人乳中ARA/DHA比值存在强烈的生态地理效应；（2）泌乳期间出现动态的阶段性变化；（3）人乳与大多数婴儿配方奶粉之间存在显著的成分差距。配方奶粉中持续较低的ARA/DHA比值凸显了营养优化的必要性，以更好地匹配人乳成分，支持婴儿神经发育和免疫结局。注册：本研究已在PROSPERO注册（CRD420251079267）。意义陈述：本研究提供了迄今为止最全面的人乳ARA/DHA比值全球综合数据，整合了最广的时间跨度、最大的样本量和最广泛的影响因素。此外，研究人员首次识别出清晰的生态地理梯度，显示ARA/DHA比值随距海岸线距离增加而上升，并在全国范围内系统性地将这些发现与中国婴儿配方奶粉成分进行了比较。
**1. 引言**
人乳脂肪酸组成反映了动态的多因素相互作用，对理解婴儿营养和发育结局至关重要。二十二碳六烯酸（DHA，C22:6n-3）和花生四烯酸（ARA，C20:4n-6）是长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFAs）的主要成分，是中枢神经系统磷脂的重要组成，在胎儿和婴儿期对脑组织、视觉功能和认知能力发育尤为关键。ARA和DHA可从其前体必需脂肪酸——亚油酸（LA）和α-亚麻酸（ALA）内源性合成，但婴儿体内Δ6-去饱和酶（由FADS2编码）和Δ5-去饱和酶（由FADS1编码）活性功能不成熟，且ARA和DHA共享同一酶促途径，其生物合成受竞争性抑制限制，因此内源性生成有限，母乳或强化配方奶粉成为早期生命阶段ARA和DHA的主要来源。尽管大量研究强调了DHA对婴儿健康和神经发育的益处，但越来越多的证据表明，DHA与ARA之间的平衡，而非任一脂肪酸的绝对水平，在发育结局中起关键作用。DIAMOND试验提供了首次人体证据，显示高剂量DHA补充在饱和红细胞DHA水平的同时，显著耗竭ARA并产生倒U形的发育益处模式，此效应与认知结局减弱密切相关，提示过量DHA可能干扰ARA代谢或膜掺入。非人灵长类动物研究进一步证实了这一机制，显示低ARA/DHA比值下脑ARA减少。此外，多维度随访评估一致显示中等剂量DHA补充最佳，而更高剂量减弱发育优势。一项系统综述和荟萃分析显示，DHA和ARA联合补充对婴儿认知发育产生显著积极效应，亚组分析进一步揭示当ARA/DHA比值在1-2范围内时，心理发展指数（MDI）和精神运动发展指数（PDI）均显著改善，无显著异质性。这些发现强调了ARA/DHA比值作为早期生命最佳认知结局决定因素的关键重要性。在膜磷脂中，ARA和DHA不仅调节膜流动性和受体信号，还发挥协同和拮抗作用。DHA主要调节前列腺素通路和线粒体功能，而ARA更参与膜结构和血管功能。母体联合补充DHA和ARA（分别为1%和2%）在促进高血糖诱导小鼠后代视网膜血管生长方面比单独DHA（3%）更有效，可能通过上调线粒体呼吸和葡萄糖代谢相关蛋白实现。临床证据也表明ARA和DHA之间存在协同相互作用，在早产儿中联合补充对炎症蛋白质组学谱发挥非拮抗甚至协同效应。因此，维持最佳ARA/DHA比值不仅对支持婴儿神经发育至关重要，而且对维持代谢稳态和调节炎症反应也至关重要。然而，ARA/DHA比值的最佳范围仍有待确定。尽管母乳被视为金标准并始终含有DHA和ARA，但各国和地区对婴儿配方奶粉中LC-PUFAs强化监管存在显著差异。欧盟强制添加DHA（20-50 mg/100 kcal），而ARA为可选；中国则两者均为可选，但若添加DHA，则必须添加至少等量的ARA，DHA范围为15-40 mg/100 kcal，ARA ≤ 80 mg/100 kcal。这些监管差异直接影响婴儿配方奶粉中所需的ARA/DHA比值，并反映了关于不同比值对婴儿生长、发育和健康结局影响的持续科学争论，突显了系统性研究母乳中最佳ARA/DHA比值的必要性。先前系统综述显示，全球范围内母乳中DHA平均含量低于ARA，ARA/DHA比值的波动主要归因于DHA含量的变化，且母体水产品摄入与母乳DHA水平呈显著正相关。鉴于沿海人群通常消费更多富含DHA的水产品，地理上的海岸线邻近性可能影响ARA/DHA比值。因此，研究人员假设ARA/DHA比值与离海岸线距离相关，但在快速经济发展和食品可及性改善的背景下，区域差异是否持续存在尚不清楚。人乳脂肪酸组成受多种相互作用因素影响，母体饮食和泌乳阶段影响最强。本研究旨在全面概述母乳中ARA/DHA比值的全球变异，识别关键母体和环境决定因素，特别是离海岸线距离，并评估当前婴儿配方奶粉与这些自然基准的比较情况。
**2. 方法**
**2.1. 文献检索与筛选**：本综述遵循PRISMA 2020指南进行，并在PROSPERO注册（CRD420251079267）。在国际和中文数据库中进行了全面检索，包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、SinoMed、中国知网（CNKI）和万方。检索词见表S1。纳入截至2025年4月发表的研究，无起始年份限制。初步检索后去除重复记录，剩余参考文献通过标题和摘要筛选，并基于预定义PICOS标准（见表S2）通过全文评估进一步确定相关文章。
**2.2. 数据提取与偏倚风险评估**：两位作者（RX Wang和YF Wang）独立筛选所有检索文章的标题和摘要，随后进行全文审查以确定纳入资格。使用标准化数据收集表提取纳入研究的数据，并由两位作者独立检查完整性和准确性。任何分歧由第三位作者解决。由于主要关注ARA与DHA的比值，所有纳入研究均视为横断面性质，因此使用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ，2011）开发的11项清单评估方法学质量。每项评分为“是”（1分）、“否”（0分）或“不清楚”（0分），总分0-11分，高分表示高质量。评分8-11、4-7和0-3分别归类为高、中、低质量。两位作者独立评估研究质量，分歧通过咨询第三位作者解决。
**2.3. 分析数据选择**：为减少报告偏倚，当同一研究发表多篇文章时，仅纳入每项试验的一篇文章。其次，确保数据准确性，当同一预定义阶段内报告多次测量时（例如，第1至7天母乳成分），将这些数据合并为该阶段的单一汇总值。第三，对于同一研究中报告多个泌乳阶段的队列数据，按阶段分别分析而非合并。对于不同人群或不同队列的报告，数据独立处理。
**2.4. 数据合成与计算**：提取每项纳入研究的样本量（n）、ARA与DHA比值的均值和标准差（SD）。若仅报告标准误（SE），则转换为SD。若仅报告中位数和范围，则根据Hozo等方法估算均值和SD。若仅报告四分位数或四分位距（IQR），则根据Wan等方法估算。若仅报告DHA与ARA比值的均值和SD，则通过Delta方法转换。对原始SD可用的研究进行了敏感性分析，评估不同转换方法的稳健性，基于范围法和IQR法的相对差异分别为15.11%和13.13%，表明一致性可接受。
**2.5. 经纬度与海岸距离**：获取每个研究地点的地理坐标（经度和纬度），并计算到最近海岸线的最小距离。海岸线形状文件从Natural Earth数据库下载。将研究地点和海岸线坐标投影到公制坐标系（EPSG:3857），使用R中的sf包计算欧氏距离，以千米表示，并作为连续协变量纳入元回归分析。根据中国国家统计局将城市分为四组：东部、中部、西部和东北部。
**2.6. 中国婴儿配方奶粉中的ARA/DHA比值**：根据中国国家食品安全监督管理总局数据库，收集中国可用的792种第一阶段（0-6个月）婴儿配方奶粉（包括国产和进口品牌）的注册营养成分，计算ARA/DHA比值的均值和标准差，并使用直方图可视化分布。
**2.7. 统计分析**：采用随机效应荟萃分析估计每个泌乳阶段（初乳、过渡乳、成熟乳）以及时间段（1996-2005、2006-2015、2016-2025）、胎龄（早产和足月）和地理区域（五大洲）亚组的合并均值和95%置信区间（CIs）。使用meta包计算合并均值。组间配对比较表示为标准化均差（SMDs）。使用metafor包计算效应量及相应方差，然后采用限制最大似然（REML）估计研究间方差（τ2）进行随机效应荟萃分析。使用Holm校正调整多重比较的P值。为考虑研究内的重复测量，进行了多水平随机效应荟萃分析，模型以泌乳阶段为固定效应，研究/阶段为嵌套随机效应，使用REML估计拟合。使用multcomp包进行泌乳阶段间的配对比较。最后，进行元回归分析，检验ARA/DHA比值与母体或围产期因素（包括母体年龄、孕前体重指数（BMI）、分娩胎龄、婴儿出生体重和海岸距离）的关联，报告回归系数（β）及95% CIs和P值，显著性水平设为p < 0.05。所有分析使用RStudio（版本2023.12.0+369）和GraphPad Prism（版本10.3.1）进行。
**3. 结果**
**3.1. 文献与研究特征**：共识别9853篇出版物，去除3031篇重复后，6822篇记录进行筛选，排除6234篇无关文献，评估588篇全文，其中487篇因仅关注DHA或ARA或摘要无关被排除。对103篇文章进行数据提取，随后排除15篇（6篇重复报告，9篇数据不足），最终纳入88项研究。
**3.2. 人乳中ARA/DHA比值的泌乳、时间、胎龄和地理变异**：全球合并平均ARA/DHA比值在初乳中为1.710（95% CI：1.583 - 1.838，6,428份样本），过渡乳中为1.543（95% CI：1.430 - 1.657，3,136份样本），成熟乳中为1.778（95% CI：1.664 - 1.893，14,631份样本），总样本量39,078份。在所有泌乳阶段中，总体合并平均比值为1.713（95% CI：1.658 - 1.770）。在重复测量数据中，多水平荟萃分析显示，从初乳到成熟乳的均值显著增加（SMD = 0.13，95% CI：0.04 - 0.22，P < 0.01），从过渡乳到成熟乳也显著增加（SMD = 0.15，95% CI：0.06 - 0.22，P < 0.001），而初乳与过渡乳之间无显著差异（SMD = -0.02，95% CI：-0.02 - 0.06，P = 0.580）。在成熟乳中，2016-2025年期间的ARA/DHA比值较1996-2005年略有降低（SMD = 0.33，95% CI：0.07 - 0.65，P = 0.014），其他比较不显著，表明比值随时间大致保持一致，近期成熟乳中略有下降。随机效应荟萃分析显示，各泌乳阶段早产儿与足月儿母乳的合并均值无显著差异。跨洲荟萃分析显示，所有泌乳阶段的ARA/DHA比值存在显著差异。初乳中，非洲最高，欧洲最低，亚洲居中；过渡乳中，北美最高，欧洲最低，亚洲居中；成熟乳中，北美再次最高，欧洲和非洲相似且居中，亚洲略高于欧洲。
**3.3. 母体、婴儿因素及食物摄入与人乳ARA/DHA比值的关系**：母乳样本全年采集，冬季频率相对较高，上午（8:00-11:00）采集最多。泌乳天数与成熟乳中ARA/DHA比值呈正相关，母体年龄和海鲜摄入与比值呈负相关，部分关联达统计学显著。孕前BMI、胎龄、出生体重、奶及油摄入在各泌乳阶段相关不显著或不一致。元回归分析进一步显示，母体年龄、孕前BMI、孕周和出生体重与ARA/DHA比值无显著关联。相反，海岸距离与比值呈正相关，在初乳（β = 0.0003每千米；95% CI：0.0000，0.0006；P = 0.035）和成熟乳（β = 0.0006；95% CI：0.0003，0.0010；P < 0.001）中显著，在过渡乳中边缘显著（P = 0.059）。
**3.4. 与海岸距离相关的ARA/DHA比值空间模式**：总体而言，比值随距离增加逐渐升高，内陆超过1,500 km处更高。初乳中，比值在1,500 km内保持在1.5-2.0左右，内陆人群上升至3.0以上；过渡乳中相对稳定，一般在1.2-2.0范围内，无明确趋势；成熟乳中，沿海区域约1.5-2.0，随距离略有增加，内陆偶尔超过3.0。全球分布显示，内陆地区比值较高，沿海地区较低，这一内陆-沿海对比在东亚和中欧最为明显。在中国，北部和内陆省份比值较高，沿海地区较低。按地区分组，东部城市比值显著低于中部、西部和东北部城市。
**3.5. 中国婴儿配方奶粉中的ARA/DHA比值**：在792种0-6个月婴儿配方奶粉产品中，704种符合新国标，其中671种同时强化了DHA和ARA，135种为进口产品。这些配方中ARA/DHA比值范围为1.00至2.52，主要集中于1.0-1.2，极少超过1.5，呈右偏分布。中国母乳的合并ARA/DHA比值为1.845（95% CI：1.698 - 1.992，N = 5,863），略高于其他国家样本（1.743，95% CI：1.579 - 1.907，N = 8,768；SMD = 0.155，95% CI：0.122 - 0.188，P < 0.001）。与中国母乳相比，国产和进口婴儿配方奶粉均显著降低，除澳大利亚外。具体而言，中国母乳水平高于国产配方奶粉以及新西兰、丹麦、法国、韩国、荷兰等国的配方奶粉，而国内外配方奶粉之间无显著差异。
**4. 讨论**
本研究的关键优势在于其兼顾全球相关性的双重方法。首先，关注ARA与DHA之间的平衡，通过比值评估，强调生理均衡而非绝对浓度，并减少不同实验室分析标准和方法差异带来的变异性。其次，对每个报告城市进行地理定位，计算其到海岸线的精确距离，系统评估地理因素对母乳脂肪酸组成的影响，提供了环境决定因素的新见解。最后，全面调查中国所有注册婴儿配方奶粉的ARA/DHA比值，通过整合母乳数据与商业产品信息，凸显了脂肪酸组成的自然基准，并识别了当前中国配方与母乳概况之间的潜在差距。
**4.1. 人乳中ARA/DHA比值的决定因素：母体饮食、健康和环境因素**：先前研究一致认为，母体DHA摄入（通过饮食或补充）是母乳中ARA/DHA比值的最强决定因素。增加海鲜摄入或DHA补充会提高母乳DHA，而ARA相对稳定，导致ARA/DHB比值被动降低。随机试验显示补充后母乳DHA呈剂量依赖性增加。母体ARA摄入和身体储备作为次要调节因素，当DHA增加时，充足储备可部分缓冲ARA/DHA比值的下降。更广泛的饮食模式，特别是n-6和n-3前体的平衡以及海鲜可得性的区域差异，塑造了LC-PUFA代谢并导致母乳DHA和ARA/DHA比值的变异。遗传因素，特别是FADS和ELOVL多态性，进一步解释了相似饮食条件下母乳脂肪酸谱的个体间变异。海鲜摄入在不同人群中分布不均，受地理、环境和社会经济因素影响。在中国，海鲜资源集中在沿海地区，内陆可得性下降，且有限的可及性仍是许多地区的障碍。尽管总摄入量在不同收入群体间差异不大，但富含长链n-3 PUFAs的海鲜消费差距更大，表明营养有价值的DHA来源获取不平等。与这些模式一致，较高的母体海鲜摄入与较低的ARA/DHA比值相关。因此，研究人员观察到比值随距海岸线距离增加而增加的地理梯度，可能反映了内陆地区海鲜可及性降低。然而，由于缺乏详细的母体海鲜摄入数据，无法进行正式的中介分析。未来研究应纳入定量膳食评估，以阐明海鲜消费在沿海邻近性与ARA/DHA比值关系中的中介作用。此外，母体BMI已被证明影响母乳脂肪酸组成，而关于母体年龄和ARA/DHA比值的证据有限。本研究中，孕前BMI、母体年龄、胎龄和婴儿出生体重与ARA/DHA比值无显著关联，表明非饮食因素对比值变异的贡献在此人群中可能有限。
**4.2. ARA/DHA比值的变异：泌乳阶段、婴儿因素和采样**：证据表明，过去二十年母乳DHA水平有所增加，受水产品摄入增加、DHA补充和饮食模式转变驱动。与此一致，研究人员观察到成熟乳中ARA/DHA比值显著下降，可能反映了更广泛的社会经济和饮食转型。近期稳定化可能表明饮食习惯逐渐达到平衡，限制了母乳脂肪酸组成的进一步变化。研究人员在群体水平上观察到ARA/DHA比值在泌乳阶段间的系统性差异，表明LC-PUFAs的平衡在泌乳期间并非静态，而是动态调节的。与绝对脂肪酸轨迹相反，成熟乳中相对较高的ARA/DHA比值表明ARA下降速度慢于DHA，或代偿性代谢机制在晚期泌乳中维持最佳LC-PUFA平衡。这些观察强调了在解释母乳脂肪酸谱及其营养和生理意义时考虑泌乳阶段的重要性。早产儿存在生理性LC-PUFA缺乏，因为错过了妊娠晚期DHA和ARA快速积累的关键时期，出生时储备低于足月儿。尽管早产儿存在DHA不足，但合并分析显示早产与足月分娩母乳的ARA/DHA比值无显著差异，表明母体代偿机制可能部分保留了产后LC-PUFA平衡。此外，本研究母乳样本全年采集，主要在上午，冬季频率略高。尽管许多单个脂肪酸昼夜变异极小，但季节因素似乎显著影响母乳脂肪酸组成，DHA和ARA均在冬季达到峰值，这些同步变化可能影响ARA/DHA比值。
**4.3. 对营养指南和婴儿配方奶粉优化的启示**：在新生仔猪中，单独DHA或ARA破坏了脑脂肪酸平衡和行为，而联合ARA和DHA维持了稳定，支持在婴儿配方奶粉中同时包含两者。尽管目前没有全球标准化的ARA:DHA比值，但大多数研究和实践参考母乳中天然存在的比例。母乳DHA水平存在显著地理变异，表明基于单一全球平均值定义“接近母乳”可能掩盖有意义的人群差异。然而，本研究中，中国国产和进口婴儿配方奶粉在ARA/DHA比值上表现出相对较高的同质性和一致性。重要的是，母乳比值的观察变异不应被理解为机械地采用某些人群中较低比值的理由。当前证据不支持存在由地理或海岸邻近性直接决定的普遍最佳ARA/DHA比值。相反，区域差异最好解释为反映母乳组成的生理范围，而非婴儿配方奶粉的处方目标。这一观点强化了一个更稳健和一致的原则：尽管存在区域变异，母乳几乎普遍提供ARA和DHA，且ARA水平通常等于或高于DHA。因此，婴儿配方奶粉的设计和评估不应孤立关注DHA，而必须考虑其与ARA的平衡。本分析显示，中国市售婴儿配方奶粉中ARA/DHA比值普遍低于母乳，这种不平衡可能限制ARA摄入，影响炎症、血管功能和神经发育。基于全球和中国母乳数据，提出ARA/DHA比值1.5-2.0作为配方优化的暂定目标，调整应侧重于增加ARA，例如通过富含ARA的油，同时维持或微调DHA水平。然而，上述建议是初步的，需要在对婴儿生长、神经发育和健康结局的对照研究中验证。未来配方开发和监管指导应优先考虑生理相关的ARA/DHA平衡，并进一步研究以确认安全性、有效性和长期发育影响。
**5. 方法学考虑与局限性**
尽管对全球母乳和婴儿配方奶粉中ARA/DHA比值进行了全面分析，但必须承认若干局限性。首先，研究方法学异质性，包括采样方案、分析技术和报告标准的差异，可能引入系统偏倚，影响绝对比值估计的可靠性。其次，尽管对初乳、过渡乳和成熟乳纵向变化的亚组分析提供了初步见解，但有限的样本量和不均匀的地理代表性限制了完全表征这些脂肪酸时间轨迹或推断长期发育影响的能力。第三，统计模型主要纳入宏观社会经济和环境变量，而忽略了重要的生物学决定因素，如遗传变异（例如FADS簇多态性）、个体饮食模式和局部环境暴露，这些可能调节ARA/DHA代谢。最后，婴儿配方奶粉成分数据来自制造商报告而非直接生化测量，且已发表文献的区域差异可能影响全球普适性。值得注意的是，由于缺乏实验室验证，实际ARA/DHA含量可能因生产过程、储存条件和潜在脂肪酸降解等因素而与标示值不同。未来研究应纳入直接生化分析以确认报告比值的准确性和稳定性。此外，本综述的主要目的是描述全球模式、决定因素和地理梯度，而非评估干预效果或比较有效性。因此，某些PRISMA推荐的分析（如敏感性分析、证据确定性评估和报告偏倚正式评估）未被优先考虑，因为这些方法不适用于描述性生化比值和高度异质的观察性数据集。尽管如此，这一遗漏构成了本研究的局限性。缺乏敏感性分析排除了在替代假设下对合并估计稳健性的定量评估，缺乏确定性分级限制了评估各亚组证据总体强度的能力。未来具有更标准化报告、基于干预的比较和协调分析方法的荟萃分析可能实现这些额外评估。
**6. 结论**
本系统综述和荟萃分析提供了迄今为止对母乳和婴儿配方奶粉中ARA/DHA比值最全面的全球评估。三个关键发现：（1）ARA/DHA比值随泌乳阶段波动，成熟乳较初乳和过渡乳表现出略高的比值，提示脂质供给的阶段性适应；（2）地理梯度显著影响组成，内陆人群比值升高，这种模式与海岸距离密切相关；（3）中国市售婴儿配方奶粉中ARA相对于DHA持续不足，78%的产品聚集在母乳生理范围以下。这些数据识别了一个关键的营养缺口，即当前配方配方可能未能完全复制母乳对神经发育和免疫成熟的益处。未来，基于证据的婴儿营养标准细化应优先考虑纵向评估，整合母体膳食学、遗传多态性和发育结局，确保配方优化更接近生物学确立的概况。
