病理学家推荐的子宫内膜癌分子检测方法：一项单机构研究的经验总结，重点关注绝经后患者及晚期患者中POLE突变癌的检出情况、免疫组化检测中的常见问题以及其他具有临床意义的发现

《Human Pathology》：Pathologist-Recommended Molecular Testing in Endometrial Cancer: A Single-Institution Experience Highlighting the Recognition of POLE-Mutated Carcinomas in Post-Menopausal and Advanced Stage Patients, Immunohistochemical Pitfalls, and Other Clinically Significant Findings

　　

摘要

子宫内膜癌根据错配修复（MMR）、TP53基因和POLE外切酶结构域突变状态进行分组。尽管TP53和MMR缺陷有相应的免疫组化标志物，但确定POLE状态仍需进行分子检测。病理学家可以根据形态学和免疫组化结果进行初步判断，然而关于病理学家推荐的分子检测的实际效果和局限性尚未进行研究。我们评估了2022年1月至2025年9月期间诊断出的子宫内膜癌病例，其中病理报告中建议进行分子检测。共有38例病例被建议进行测序，实际只有16例（占42%）接受了检测。在16例中，有50%（8例）的肿瘤分类结果受到分子检测的影响：4例为POLE突变，4例为TP53异常（p53-abn）或MMR缺陷（MMRd），其分子检测结果与免疫染色结果不一致。所有POLE突变病例均为多灶性病变，患者年龄均在50岁以上；其中一半为III期肿瘤；1例POLE突变患者的肿瘤分期被下调。在2例p53-abn肿瘤和2例无特定分子特征的NSMP（non-specific molecular profile）肿瘤中出现了免疫组化与分子检测结果不一致的情况。其他意外的分子检测结果包括：1例NSMP肿瘤携带BRCA2突变，确诊为遗传性综合征；1例MMR缺陷肿瘤伴有TSC2基因改变，其肿瘤类型从高级别癌转变为恶性PEComa。在POLE突变肿瘤中未见不良预后，而在p53-abn肿瘤中这一比例为33%，在NSMP肿瘤中则为67%。这些发现表明，病理学家指导的分子检测在识别POLE突变子宫内膜癌方面具有潜在价值，尤其是对于绝经后p53异常且组织学表现为高级别的患者，以及某些III期患者，这些特征可能不足以促使临床医生考虑进行分子检测。同时，这些结果也揭示了免疫组化标志物的局限性、ProMisE分类系统的不足、具有类似POLE组织形态的NSMP肿瘤的侵袭性潜力，以及分子检测在识别除POLE以外的其他临床相关突变中的作用。

章节摘录

背景

在过去十三年中，分子分类技术表明子宫内膜癌可分为四类主要类型，这些类型具有共同的遗传基础和相对一致的行为特征。在癌症基因组图谱（TCGA）框架中，这些类型分别对应于超突变型、高突变型、拷贝数过高型和拷贝数过低型肿瘤，这与当时TCGA验证的Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer（ProMisE）分类中的POLE外切酶相关分类相吻合。

研究设计

在我们的实践中，当常规病理评估中发现以下一种或多种特征时，会建议进行分子检测：(1) 无MMR缺陷的情况下，浆液性和高级别子宫内膜样癌之间的形态学特征模糊或存在差异；(2) 不具有经典浆液性癌形态学和免疫表型特征的异常核型；(3) 子克隆性的MMR缺陷；(4) 子克隆性的p53异常，但未同时伴有MMR缺陷。

结果

在研究期间诊断出的子宫内膜癌病例中，有8%（38/486）的病理报告中建议进行分子检测，其中42%（16/38）的病例实际接受了检测。接受检测的16例病例中，包括2例从其他医院转诊至UVA治疗的患者样本、3例由非UVA医疗机构提供的会诊病例，以及11例完全在UVA内部处理的病例。在16例接受检测的病例中，有50%（8例）的肿瘤分类结果受到分子检测的影响。

讨论

在本次选择性检测的病例中，病理学家推荐的肿瘤测序结果影响了50%（8/16）肿瘤的分类：其中25%（4/16）的病例确认为POLE突变，25%（4/16）的病例的p53状态或MMR状态与基于免疫组化的预期结果不符。所有4例POLE突变病例的p53表达均异常，且患者均为绝经后女性。这一结果表明，在使用基于年龄的标准进行分子检测时需谨慎，并强调了这一点的重要性。

作者贡献声明

**David K. Carlson**：负责撰写、审稿与编辑、数据分析。 **Laura Vidis**：负责撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析。 **Michael P. Crawford**：负责撰写、审稿与编辑、数据分析。 **Vanessa Smith**：负责撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析。 **Akisha Glasgow-Austin**：负责撰写、审稿与编辑、数据分析。 **Eyas Alzayadneh**：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写及数据分析。

伦理声明

所有参与者或其法定代理人均已签署知情同意书，同意参与本研究并发表相关文章。研究过程中严格保护了参与者的隐私权。

本研究的部分内容曾在2026年3月的美国和加拿大病理学会年会上展示。作者们没有需要披露的财务利益关系。

Anne M. Mills | Laura Vidis | David K. Carlson | Michael P. Crawford | Akisha Glasgow-Austin | Vanessa Smith | Kari L. Ring | Eyas Alzayadneh弗吉尼亚大学病理学系，夏洛茨维尔，VA