《IBRO Neuroscience Reports》：PET-MRI Effects of N-Acetylcysteine In Patients With Multiple Sclerosis
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背景：本研究旨在探讨在多发性硬化症（MS）患者中，给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）是否会导致神经生理功能改变，这种改变通过基于静息态血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD fMRI）的功能连接（FC）与氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET）测量的脑葡萄糖
背景：本研究旨在探讨在多发性硬化症（MS）患者中，给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）是否会导致神经生理功能改变，这种改变通过基于静息态血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD fMRI）的功能连接（FC）与氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET）测量的脑葡萄糖代谢相结合来评估，以及这些变化是否与症状改善相关。方法：研究人员将36名轻度至中度MS患者随机分为两组，一组接受NAC联合标准治疗，另一组仅接受标准治疗。实验组每周静脉注射一次NAC（50 mg/kg），其余六天口服NAC（500 mg，每日两次）。两组患者在初始时以及4±2个月后，在集成PET-MRI平台上进行静息态BOLD fMRI和FDG PET评估。同时，在两个时间点完成临床症状问卷。结果：FC数据显示，在NAC治疗后的MS组中，多个脑区（包括额下回、颞下回、顶下回、岛叶、小脑和脑干）出现显著差异。FDG PET显示，其中一些结构（包括额下回和颞下回）的脑葡萄糖代谢增加。与对照组相比，NAC组中与认知和注意力相关的自评分数与这些神经生理变化显著相关。结论：本研究结果表明，NAC给药可改变MS患者的静息功能连接和脑葡萄糖代谢，并且这与认知和注意力的定性改善相关。
**论文解读：N-乙酰半胱氨酸对多发性硬化症患者PET-MRI效应的影响**
**研究背景与问题**
多发性硬化症（MS）是一种以自身免疫介导的炎症过程导致白质损伤为病理特征的神经系统疾病。患者可出现多种神经及认知功能障碍，且病情常呈进行性加重。尽管免疫机制是核心，但白质损伤也与氧化应激及抗氧化剂（如谷胱甘肽）水平下降密切相关。目前，MS的常规治疗主要针对免疫系统，鲜有直接作用于氧化应激的药物。富马酸二甲酯（DFM）是少数获批用于成人复发型MS的抗氧化药物，通过调节Nrf2通路发挥效应，但存在禁忌症和监测要求，促使研究者探索其他抗氧化分子。N-乙酰半胱氨酸（NAC）因安全性良好而成为候选，但临床数据有限。既往研究提示NAC可改善MS患者的认知功能并增加脑葡萄糖代谢，但尚缺乏同时评估功能连接（FC）和代谢变化的综合研究。因此，本研究旨在利用PET-MRI平台，探索NAC对MS患者静息态FC和脑葡萄糖代谢的影响，并评估这些变化与临床症状改善的关联。
**研究内容与结论**
研究人员将36名轻度至中度MS患者随机分为NAC组（联合标准治疗）和等待名单对照组（仅标准治疗）。NAC组每周静脉注射NAC（50 mg/kg）一次，其余六天口服NAC（500 mg，每日两次），持续4±2个月。所有患者在治疗前后接受集成PET-MRI扫描，包括静息态BOLD fMRI和FDG PET，同时完成临床症状问卷。结果显示，NAC组在治疗后多个脑区（如额下回、颞下回、顶下回、岛叶、小脑和脑干）的FC发生显著改变，且部分脑区（如额下回、颞下回）的葡萄糖代谢增加。临床量表评估显示，NAC组在疼痛、疲劳及认知功能方面有自评改善，且FC和代谢变化与注意力和疲劳等临床指标显著相关。该研究首次结合PET-MRI证实NAC可调节MS患者的功能连接和代谢，为NAC作为MS辅助治疗提供了神经生理学依据。论文发表在《IBRO Neuroscience Reports》。
**主要关键技术方法概述**
本研究采用以下关键方法：1）样本队列来源：从托马斯杰斐逊大学当地神经病学诊所及社区MS支持小组招募36名患者，最终29人完成研究（NAC组16人，对照组13人）。2）影像采集：使用西门子mMR 3T集成PET-MRI系统，同时采集静息态BOLD fMRI（EPI序列，TR=2000ms，TE=30ms，8分钟）和FDG PET（注射185 MBq FDG，30分钟后采集20分钟）。3）数据分析：FC分析采用CONN工具箱进行预处理及种子点功能连接分析，以FDR矫正（P_FDR<0.05）确定显著连接；FDG PET分析采用MIMNeuro平台，计算各脑区Z分数，以混合效应模型评估组间差异。4）临床评估：使用36项简表健康调查（SF-36）、疲劳影响量表修订版（MFIS）、心理健康量表（MHI）和感知缺陷问卷（PDQ）进行自评。
**研究结果**
**临床结果：** 重复测量方差分析显示，NAC组在疼痛、疲劳和认知功能子评分上出现显著改善（如疼痛：SF-36疼痛评分，P=0.015；疲劳：MFIS总分，P=0.016；认知功能：MHI认知功能，P=0.036；注意力/集中：PDQ注意力/集中，P=0.010），时间×组别交互效应显著（如认知功能P=0.025，注意力/集中P=0.024）。对照组无显著变化。
**功能连接（FC）：** 基于ROI的FC分析（FDR矫正）发现，NAC组相比对照组在多个脑区间出现显著连接变化，包括左额下回-左小脑（T=3.80，p-FDR=0.039）、左额下回-右小脑（T=4.04，p-FDR=0.036）等区域连接增强，而左额下回-左梭状回（T=-3.88，p-FDR=0.038）、左顶下回-右顶下回（T=-4.17，p-FDR=0.038）等区域连接减弱。此外，FC变化与临床指标存在相关性：右小脑-左额下回FC变化与注意力/集中变化相关（Pearson R=0.42，p=0.028），左顶叶-左岛叶FC变化与疲劳总分变化相关（Pearson R=0.41，p=0.030）。
**FDG PET脑葡萄糖代谢：** 混合效应模型显示，NAC组在治疗后多个脑区葡萄糖代谢显著增加（FDR矫正），包括尾状核（均值从1.38升至2.02，p=0.015）、眶额区（1.75升至2.24，p=0.010）、额下回（0.66升至1.07，p=0.017）、梭状回（0.20升至0.91，p=0.016）、颞中回（-0.17升至0.68，p=0.015）和颞下回（-0.90升至-0.46，p=0.040）。对照组无显著变化。代谢变化与临床指标的相关性分析显示，杏仁核代谢变化与疲劳总分相关（R=0.56，p=0.024），丘脑代谢变化与注意力/集中相关（R=0.57，p=0.022），额下回代谢变化与疼痛相关（R=0.80，p<0.001）等。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次利用PET-MRI评估NAC对MS患者的治疗反应，发现FC和葡萄糖代谢在多个脑区发生显著改变，且与临床症状改善相关。NAC可能通过调节兴奋-抑制平衡（E/I平衡）来影响FC：部分区域连接增强（如额下回-小脑），部分区域连接减弱（如额下回-梭状回），提示NAC可纠正MS导致的异常网络连接。代谢增加的脑区（如颞叶、额下回）与认知改善一致，支持NAC对认知功能的潜在益处。研究局限性包括非盲法设计、使用自评量表、缺乏绝对定量等。结论：本研究提供了初步证据，表明NAC可能正向影响MS患者的静息FC和脑葡萄糖代谢，并与认知和注意力症状改善相关，有必要进行更大规模的随机双盲安慰剂对照试验。
