婴儿期接受图宾根腭板治疗后的罗宾序列症患儿的健康相关生活质量

《Archives of Disease in Childhood》：Health-related quality of life in children with Robin sequence following Tübingen palatal plate treatment in infancy

　　

摘要 目标 皮罗序列（Robin sequence, RS）患儿以微颌/颌后缩、舌后坠和上气道梗阻为特征，常导致低氧血症发作和生长发育迟缓，可能损害其与健康相关的生活质量（HRQoL）。然而，目前试图客观量化RS患儿HRQoL的研究并不多。本队列研究旨在调查婴儿期接受图宾根腭板（Tübingen palatal plate, TPP）治疗后7至11年RS患儿的HRQoL。

方法 采用两套涵盖家长视角和儿童视角的通用健康相关生活质量问卷（KINDL-R和KIDSCREEN-52），以及专门针对唇腭裂的CLEFT-Q儿童问卷，评估了17名单纯性RS患儿（平均年龄8.5岁）的HRQoL，并与24名唇腭裂（±唇裂，无RS；平均年龄8.1岁）患儿进行比较。结果还与具有代表性的欧洲参考队列数据进行了比较。

结果 RS患儿与唇腭裂患儿的HRQoL相似，且优于参考队列。在"欺凌"（家长评估47%，自评65%）和"经济资源"（家长评估65%，自评71%）两个分量表中，结果高于平均水平的患儿比例是参考人群（16%）的三到四倍。

结论 这些结果表明，婴儿期接受TPP治疗后，这些儿童在小学年龄阶段具有良好的HRQoL。

儿童健康、新生儿学、呼吸病学

本主题已有的认识：RS患儿的HRQoL常有所降低。

本研究的新发现：婴儿期接受TPP治疗的患儿，7至11岁时的HRQoL与单纯唇腭裂患儿相似，也与健康参考队列相似。

本研究可能如何影响研究、实践或政策：如果在生命早期通过功能性方法成功治疗喂养和睡眠问题，RS具有长期良好的预后。

引言 皮罗序列（RS）被定义为微颌/颌后缩、舌后坠和上气道梗阻三联征1-3。在80%至90%的病例中，还常伴有（通常为U形的）腭裂（CP）2 4。RS可单独发生，也可作为综合征的一部分出现，后者也被称为非孤立性或综合征性RS5 6。其临床表现特征为由阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）引起的呼吸系统问题，以及因喂养问题和呼吸功增加导致的生长迟缓1 2。此外，还有听力及语言问题、肺心病、发育迟缓甚至猝死的相关报道7-10。这使得出生后的适当治疗变得至关重要。保守治疗和手术治疗有多种选择，但迄今尚未建立标准治疗方案2 11 12。除了客观参数（如混合性阻塞性呼吸暂停-低通气指数、体重或智商Z评分）外，与健康相关的生活质量（HRQoL）等主观参数越来越多地被用于评估治疗效果。2024年欧洲相关参考网络（ERN-CRANIO）发布的RS指南也强调了患者报告的结局指标在评估特定治疗中的重要性2。

在这组患者中关于HRQoL的早期研究之一中，研究了对21名RS婴儿的家长的评估，测定了下颌牵引成骨术（MDO）后的HRQoL，其中5名婴儿还接受了气管切开术。作者报告MDO后HRQoL主观上有所改善13。另一项研究调查了MDO和舌-唇粘连术（TLA）的效果，发现两种手术均对HRQoL具有"整体益处"14。第三项研究测定了RS患儿经不同类型治疗（包括MDO和TLA）后的口腔及通用HRQoL。虽然总体HRQoL与参考人群相当，但MDO后患儿的HRQoL略逊于参考人群15。相反，Basart等人的研究发现，当将接受MDO治疗的RS患儿结果与荷兰普通人群数据比较时，未发现显著的组间差异16。另一项研究调查了OSAS、HRQoL与RS之间的关系，发现持续存在呼吸系统问题的RS患儿HRQoL降低尤为明显17。此外，Skirko等人通过访谈考察了RS对家庭的影响。他们描述了与RS相关的呼吸系统及营养问题所引发的担忧和恐惧，这些问题似乎影响了家庭的HRQoL18。最后，2022年一项关于唇和/或腭裂或RS患儿口腔HRQoL的研究发现，与仅有唇和/或腭裂的患儿相比，RS患儿的HRQoL略低。总体而言，与健康的对照组相比，唇和/或腭裂患儿的口腔HRQoL显著降低19。

我们团队开发了TPP，这是一种针对RS婴儿的功能性、非手术治疗方法，其疗效与MDO相当，但住院时间大大缩短，且喂养结果更好20。它基于一种覆盖RS中常伴有的腭裂的腭板，以及一段延伸至会厌正上方的咽部延伸部分，可向前推动舌根，从而开放气道21。通常用于出生后的前5至6个月。

为了补充上述主要以手术为对象的QoL研究，我们评估了RS患儿婴儿期接受TPP治疗数年后的HRQoL。

方法 研究设计与设置：这是一项队列研究，分析接受TPP治疗的RS患儿以及一组患有腭裂（CP）、腭裂伴唇裂（CP+L）或完全性唇腭裂（CLP）的对照组儿童的HRQoL。所有患者均在7至11年前于图宾根大学医院接受治疗。选择该年龄范围的原因是12年前一支新团队接手了我们的RS治疗工作，而HRQoL问卷的最小年龄通常为7至8岁。此外，RS患儿的结果还与欧洲健康儿童队列（8至11岁）的已发表参考数据进行比较。

初步联系于2024年11月至2025年7月通过我们的医院门诊电话或亲自接触建立。随后，邀请函、问卷和知情同意书通过电子邮件发送给感兴趣的家长。如无法联系到某家庭，则通过普通邮寄方式邀请其参与。问卷由儿童在家长监督下填写，然后邮寄给我们。每成功参与的一名儿童可获得15欧元的礼品券。

参与者：纳入标准为（1）诊断为RS并在我们机构接受TPP治疗者（RS组）；或（2）诊断为CP、CP+L或CLP者（对照组）且同样在我们中心接受治疗。仅纳入家长提供书面知情同意且首次治疗在2015年1月1日至2017年12月31日之间进行的患者。排除标准包括综合征性疾病、其他重大先天畸形（如结构性心脏病缺陷）以及不通德语。没有其他选择标准，即我们旨在纳入所有符合上述纳入标准的患者。

问卷：主要结局指标为HRQoL，通过KINDL-R和KIDSCREEN-52这两套提供HRQoL整体评估的通用问卷获得；此外还使用CLEFT-Q问卷以获取针对唇腭裂的专项视角。要求儿童（自评）完成全部三份问卷，而其家长（他评）仅回答KINDL-R和KIDSCREEN-52；所提问题均指过去一周的情况。所有参与者均完整填写了问卷。

KINDL-R：Kid-KINDL-R问卷适用于7至13岁人群，被描述为测量HRQoL可靠且有效（Cronbach's α>0.70）22 23。它由24个李克特量表问题组成，可归纳为六个分量表（"身体健康"、"情绪健康"、"自尊"、"家庭"、"朋友"、"学校"）和一个总量表（"总体生活质量"）24 25。

KIDSCREEN-52：KIDSCREEN-52问卷也是评估HRQoL的有效且可靠的测量工具（Cronbach's α=0.76–0.89，组内相关系数ICC为0.56–0.77）。它专为8至18岁儿童设计。问卷共包含52个李克特量表应答选项，可形成10个分量表："身体健康"、"心理健康"、"情绪与情感"、"自我认知"、"自主性"、"亲子关系与家庭生活"、"社会支持与同伴"、"学校环境"、"欺凌"和"经济资源"。答案通过Rasch法进行刻度化，然后转换为T分数。50分代表均值，标准差为10分，数值越高表示HRQoL越好26 27。

参考数据：参考数据（均值和标准差）取自KIDSCREEN-52问卷手册第152页和第162页26，基于8至11岁儿童的具有代表性的欧洲群体。将这些参考数据与Silva等人发布的健康人群数据比较，参考数据的数值普遍更高。因此，本研究中KIDSCREEN-52参考数据被视为能代表健康人群26 28。KIDSCREEN-52问卷编者推荐的评估策略将儿童数据分为"低于平均水平"、"平均水平"和"高于平均水平"。低于均值一个标准差的数据归为"低于平均水平"，处于均值一个标准差范围内归为"平均水平"，高于均值一个标准差归为"高于平均水平"。其分布符合高斯正态分布，意味着68%儿童的测试结果处于"平均水平"范围；16%的应答归为"低于平均水平"，另外16%归为"高于平均水平"29。

CLEFT-Q：CLEFT-Q的使用许可由其所有者（加拿大安大略省麦克马斯特大学）授予。其德语版本已报告具有良好的效度和信度（Cronbach's α和ICC为0.909）30。问卷由12或13个分量表、共119个问题组成，可分为三个主要类别。七个分量表测量"外貌"（"面部"、"唇"、"鼻"、"鼻孔"、"颌"、"牙齿"、"唇裂疤痕"）；四个分量表考察"与健康相关的生活质量"（"心理功能"、"学校功能"、"社会功能"、"言语困扰"）；两个分量表考察儿童的"面部功能"（"言语功能"和"饮食"）。答案为李克特刻度。原始数据转换为0至100的刻度，数值越高表示HRQoL越好。由于"饮食"分量表采用不同的评分方法，故未纳入本次分析。该问卷适用于8至29岁患者31-34。

统计方法：患者数据仅以化名形式使用。使用SPSS（SPSS Statistics, V.28.0.1.0, IBM, 美国）和Excel（Microsoft Excel 365, V.2507, Microsoft, 美国）进行数据分析。名义尺度数据以绝对和相对频数报告，等级尺度数据以均值±标准差或中位数±IQR描述。IQR对应第三四分位数与第一四分位数的差值。对于非正态分布数据，采用Mann-Whitney U检验进行显著性检验。p<0.05被认为具有统计学显著性。效应量以相关系数r表示，按以下公式计算。相关系数r按Cohen标准评估（>0.1为小效应，>0.3为中等效应，>0.5为大效应）35。由于本研究为探索性研究，故未进行多重检验校正。与参考数据的比较按照编者推荐、如上所述的流程进行。

结果 参与者：2015年至2017年期间，共有72名单纯性或综合征性RS患者在我们中心接受治疗。在建立联系之前，33名RS患者基于上述纳入/排除标准被排除。共联系39名患者，其中17人参与研究（参与率44%）。13名儿童无法联系到，3人拒绝参与，1人未接受TPP治疗，1人后续获得RS以外的诊断（图1）。4名患者尽管多次提醒仍未返回问卷。所有RS患者均接受了由覆盖腭裂的基板和向前推动舌根以开放气道的咽部延伸部分组成的TPP治疗。RS组中除一名患儿外，其余均伴有CP。

在对照组中，69名患者同期因上述某一种腭裂疾病（CP、CP+L、CLP）接受治疗。按照德国的标准做法，所有婴儿均接受一种将口腔与鼻腔隔开以方便口腔喂养的喂养板（"阻塞器"）。这些板没有TPP所特有的咽部延伸部分，因此无需在内镜控制下即可佩戴。在该组中，19名患者因上述排除标准在联系尝试前被排除。

在剩余50名患者中，有6名无法联系，另有20名未参与：其中6名儿童不同意参与，14名未返回问卷，参与率为48%。RS组和控制组参与者平均年龄分别为8.5岁（标准差1.1岁）和8.1岁（标准差0.9岁）。出生时胎龄分别为38.7周（标准差2.3周）和39.0周（标准差1.5周）。RS组中有8名患儿为男孩（47.1%），而控制组中有18名（75%）为男孩。正如预期，各组的裂型分布不均。RS组中，除1名儿童外（94.1%）均为腭裂。控制组由8名单纯腭裂患儿（33.3%）、5名腭裂合并唇裂（20.8%）和11名唇腭裂（45.8%）组成。RS患儿的产后住院时间为17.8天（12–25天），而控制组为5.5天（1–11天）。TPP治疗开始时的中位年龄为26天（四分位间距40天）。治疗前，混合-阻塞性呼吸暂停指数（定义为每小时睡眠中的阻塞性呼吸暂停次数）中位数为19.5次/小时（29.8次/小时）。

健康相关生活质量

KINDL-R

从家长的角度来看，两组的评分差异不大。两组大多评分超过80分，仅有"自尊"子量表在两组的平均得分为75.0分。儿童问卷的结果也大致相当，两组的平均得分均超过80分。

KIDSCREEN-52

根据家长报告问卷，两组评分均超过50分，两组最低得分（RS组48.2（四分位间距6.7），控制组51.0（11.3）分）均出现在"自主性"子量表。儿童问卷的结果也相似，除"自主性"子量表外（控制组48.7分；表1），其余子量表得分均超过50分。

CLEFT-Q

CLEFT-Q各子量表的中位数在RS组中均更高。在"鼻"、"鼻孔"、"颌"和"语言困扰"子量表中，RS组甚至达到了最高可能的中位值100分。"鼻孔"子量表显示出唯一具有统计学意义的组间差异，具有中等效应量（中位数（四分位间距）：RS组100.0（9.0）vs 控制组84.0（34.8），p=0.037，U=129.5，Z=?2.082，r=0.325）。

与参考数据比较

KIDSCREEN-52结果与参考数据的比较显示，从家长的角度来看，两组参与者大多达到"中等"或"高于中等"水平。仅在"情绪与情感"子量表中，"低于中等"的比例略高于参考人群（RS组29%（5/17），控制组21%（5/24），参考人群16%；表2）。在"欺凌"子量表中，"高于中等"的比例也较高（8/17，47.1%），"经济资源"子量表也是如此。对于后者，RS组"高于中等"的比例是参考人群的4倍（64.7%；11/17），表明RS患儿家庭的经济状况好于参考人群。没有参与者在"经济资源"或"自主性"子量表中被评为"低于中等"。

同样，从儿童的角度来看，"经济资源"子量表中"高于中等"的比例较高（70.6%），"欺凌"子量表中（64.7%）也是如此。然而，在"欺凌"子量表中，"低于中等"的比例也有所增加（29%）（表2）。

家长问卷中仅有两个子量表的RS组平均值低于参考人群的平均值："情绪与情感"和"自主性"。在"经济资源"子量表中（均值（标准差）：代理报告61.1（5.9）vs 50.3（10.3），自评59.0（7.7）vs 48.9（10.5）），RS组与参考组之间的均值差异尤为明显，RS组数值更高（表3）。

讨论

本研究将本中心7至11年前接受TPP治疗的小颌畸形序列征（RS）患儿，与两个控制组进行比较：（1）年龄匹配的裂畸形患儿（腭裂/腭裂合并唇裂/唇腭裂）和（2）健康儿童参考人群。RS患儿的生活质量与裂畸形患儿相当。在KIDSCREEN-52问卷中，其结果与参考人群相似，甚至更高。仅在"欺凌"和"情绪与情感"子量表中，"低于中等"的比例相对较高。在KINDL-R问卷中，从家长角度来看得分超过80分，本研究结果总体上高于Ravens-Sieberer公布的健康儿童人群数据。25 这些结果表明，患者最初的住院治疗似乎并未对其生活质量产生持久影响。尤其是与哮喘或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等已知会严重影响生活质量的慢性疾病相比，本研究中RS并未对健康相关生活质量产生长期影响，这与其他研究其他（尽管通常是手术性）治疗选择后的生活质量研究结果一致。9 17 25 36

KIDSCREEN-52问卷已在一项关于RS患儿健康相关生活质量的研究中应用。15 然而，其年龄范围为12至18岁。与本研究不同，其结果略低于健康对照组。15 这可能与较高社会经济地位、较小年龄与健康相关生活质量较好相关这一事实有关。37 CLEFT-Q已证实裂畸形会影响健康相关生活质量。例如，唇腭裂患儿的健康相关生活质量低于单纯腭裂患儿。31 33 我们选择单纯腭裂患儿作为对照组，使其尽可能与本研究的RS组（除1例外均为单纯腭裂）相匹配；唯一的区别是由舌下垂引起的呼吸窘迫，需要在基板上增加咽部延伸部分，延伸至会厌正上方。21 此外，我们团队的一项研究还显示，与健康对照组相比，出生时患有RS的儿童表现出更多的外化行为，38 但这如何影响健康相关生活质量尚不清楚。关于单纯性RS和综合征性RS患儿健康相关生活质量的数据存在争议。13 15 16 本研究仅限于单纯性RS患儿，这可能是其健康相关生活质量相对较高的部分原因。RS组的总体良好结果也可能反映了参与或选择偏差，因为对治疗效果满意且相应健康相关生活质量良好的家庭更有可能参与研究。22 此外，我们的队列由居住于德国的儿童组成，该国在国际比较中倾向于报告较高的健康相关生活质量。39 其他局限性包括参与者人数较少以及缺乏与其他治疗的比较。然而，如MDO或TLA等治疗选择在本中心并未应用。此外，儿童在家中在家长监督下完成问卷可能允许家长产生影响，但我们未获得关于儿童填写问卷时是否有家长陪同的信息。此外，受试者的年龄范围（7至11岁）与问卷推荐的年龄范围不完全一致，其中部分问卷仅在8岁及以上年龄中进行了验证。26 31 为了最大化参与者数量，也纳入了年龄稍小的儿童。由于治疗团队的变动，纳入年龄较大的儿童被认为不合适。

我们得出结论：接受本中心功能性治疗方法的这些儿童，其健康相关生活质量数值与单纯腭裂对照组或健康参考队列相似，甚至略好。