分子晶体中水环境的整体视角

《Crystal Growth & Design》：A Holistic View of Water Environments in Molecular Crystals

　　

水合物是常见的固体形式，可显著影响化合物的稳定性、理化性质及商业可行性。尽管它们在药物开发中具有重要意义，但水合物结构、其与材料性质的关系及其形成倾向仍知之甚少。2003年，Gillon等人引入了一个简单而强大的框架，用于基于结晶水分子的氢键环境进行水合物的结构分类。该框架根据水分子参与的氢键供体(D)和受体(A)相互作用数量对水分子进行分类，产生八种不同的环境。在原始研究中，DDA环境（水分子提供两个氢键并接受一个氢键）被报道为最常见。此后，剑桥结构数据库(CSD)中这些环境的统计分布为水合物结构的定性评估提供了有用的基准。在此，研究人员使用一个大幅扩展的数据集（包含来自CSD的13,881条水合物条目）重新审视了Gillon的水环境分类，并提供了水合物结构的更新统计数据。分析确认DDA环境仍然最为普遍，其次是DDAA和DD，而其余环境出现频率较低。除原始工作外，研究人员还量化了每种环境相关的能量学，并证明四氢键DDAA环境在能量上最为有利，其次分别是涉及三个、两个和一个氢键的环境。研究人员进一步表明，水介导的分子间相互作用在水合物结构中贡献高达总晶格相互作用能的40%，突显了这一小溶剂分子对晶体稳定性的惊人巨大影响。尽管DDAA环境具有优越的能量稳定性，但它在实验上并非最常观察到。这一明显差异源于水合物中主组分的氢键能力和拓扑结构限制了水能够实现的最大氢键环境。总的来说，这项工作提供了对CSD中水合物结构和能量学的全面分析。所得见解为定性评估新发现的水合物形式以及评估其结构是否符合既定的晶体学趋势提供了一个有价值的框架。

水合物是药物和材料科学中常见的多组分晶体形式，水分子的引入可显著改变化合物的稳定性、溶解度、机械行为等理化性质，并直接影响商业可行性。然而，水合物结构与其性质之间的关系以及水合物的形成倾向长期未得到充分理解。剑桥结构数据库（CSD）为研究分子晶体结构提供了丰富资源，2003年Gillon等人曾基于水分子的氢键供体/受体角色提出了水环境分类框架，但当时的数据量仅约30万结构，且搜索工具存在局限。随着CSD扩展至超过130万条目，重新评估水环境的分布、结构影响因素及其能量学变得必要。为此，研究人员利用大幅更新的数据集对水环境分类进行了系统性的再分析，并首次量化了各水环境的相对能量贡献，以期为新发现水合物的结构评估和结晶趋势预测提供依据。该论文发表在《Crystal Growth 》。

在技术方法上，研究人员从CSD 5.45版（2024年6月）中筛选出符合元素限制、具有三维坐标的单晶有机化合物，构建了包含13,881个水合物条目的Holleb Hydrates [Any.wx]数据集，并进一步划分出盐、中性分子、半水合物、单水合物、二水合物等子集。水环境识别采用ConQuest和CSD Python API，氢键定义为D–H···A距离不大于供体与受体范德华半径之和、角度介于120°至180°。能量计算使用OCC软件，在B3LYP/6-31G**水平获得单体电子密度，通过求和所有二聚体相互作用能估算晶格能，并针对MH-Zp1 [A.w]（N=2146）子集计算了各水环境的能量。

研究结果显示，尽管数据规模显著扩大且搜索标准更为严格，水环境的总体分布与Gillon原始研究基本一致。DDA环境（水分子提供两个氢键、接受一个氢键）仍是最常见的水环境，占40.8%，其次为DD（17.5%）和DDAA（13.2%）。按氢键数量分组时，三氢键（3-HB）环境占41.4%，二氢键（2-HB）占20.7%，四氢键（4-HB）占13.2%，一氢键（1-HB）占2.4%。氢键几何特征分析表明，各环境的氢键键长和角度分布相似，说明水分子无论处于何种环境都能优化其形成的每一个氢键。

能量计算揭示了明确的水环境稳定性层级：4-HB环境（?55 kJ mol^?1）> 3-HB环境（?48 kJ mol^?1）> 2-HB环境（?41 kJ mol^?1）> 1-HB环境（?35 kJ mol^?1），每增加一个氢键约增强7 kJ mol^?1的稳定化能。水分子对总晶格能的贡献随氢键数增加而从23%（1-HB）升至41%（4-HB），在90%的单水合物中，水贡献了晶格能的17%至49%，中位数为35%。尽管4-HB环境能量上最有利，但其在实验中的出现频率低于2-HB和3-HB环境。

电离状态对水环境分布没有明显影响：盐类和中性分子水合物的环境分布几乎相同。然而，水合物的化学计量显著影响环境类型：半水合物中对称的DDAA（32.5%）和DD（31.2%）环境更常见，这可能与水分子占据特殊晶体学位置有关；二水合物中高氢键数的DDA（60.6%）和DDAA（16.8%）更普遍；单水合物则以DDA（56.6%）为主。主组分的氢键供体/受体比例同样关键：当主组分无氢键供体时（x_HBA = 1），DD环境最容易形成；供体数量增加时，水作为氢键受体的概率上升。由于CSD中大多数结构没有任何氢键供体，这解释了为何能量上最优的4-HB环境并非实验中最常见的水环境——主组分的氢键能力和拓扑结构限制了水分子可达到的最大氢键连接数。

讨论部分指出，水环境的形成是内在稳定性与结构约束共同作用的结果。尽管DDAA环境拥有最强的热力学稳定化，但多数化合物缺乏足够的氢键供体来支持其形成，因此DDA环境在统计上占优。了解候选分子的供体-受体比例可以改善对水环境类型及其能量学特征的预测。

结论部分：在这项工作中，研究人员重新审视了Gillon等人基于显著更新的CSD所做的经典分析。尽管数据大幅增加，水环境的总体分布基本保持不变。DDA仍是分子晶体水合物中最常见的排列，DDAA和DD也频繁出现。分子模拟量化了单水合物中各水环境的能量贡献。3-HB环境在CSD中最常见，贡献了水合物总晶格能的约三分之一。尽管4-HB环境DDAA提供最强的固有稳定化（?55 kJ mol^?1）和最高的晶格能贡献（41%），但它并不是CSD中最频繁的环境。通过检查结构因素，研究人员展示了水环境与水合物化学计量之间的关联，但未发现水环境与电离之间的联系。具有更多氢键供体的化合物倾向于形成水接受多个氢键的环境。这些趋势解释了缺乏氢键供体的化合物最常形成DD环境，并且更可能结晶为半水合物。研究人员还发现，4-HB环境倾向于在具有更多氢键供体的体系中形成，但CSD中大多数结构没有供体，这有助于解释为什么4-HB环境尽管最稳定却不如DDA常见。了解候选分子的供体-受体比例有助于改进对可能形成的水环境及其相关能量学的预测。总体而言，这项对CSD水合物的扩展和现代化分析提供了对水分子如何在分子晶体中相互作用的整体理解，强调了结构约束、氢键和能量稳定化之间的相互作用。