钙离子重塑阴离子脂质膜上的Aβ聚集

《The Journal of Physical Chemistry B》：Calcium Reshapes Aβ Aggregation at Anionic Lipid Membranes

　　

摘要

钙稳态失调是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）的标志性特征。在阿尔茨海默病（AD）中，淀粉样β（Aβ）肽在神经元膜上的聚集已被证明受Ca²⁺离子存在的影响，然而Ca²⁺如何重塑阴离子膜表面Aβ聚集的分子机制仍知之甚少。为填补这一知识空白，我们采用粗粒化分子动力学模拟研究了模型淀粉样蛋白原性K₁₆LVFFAE₂₂片段（即Aβ_16–22）在含有Ca²⁺离子条件下于混合双分子层上的聚集过程。该混合双分子层由30%阴离子磷脂酰丝氨酸（PS）和70%两性离子磷脂酰胆碱（PC）（30% POPS，70% POPC）组成。我们发现，Ca²⁺离子可屏蔽表面电荷并减少膜表面的疏水堆积缺陷。由于肽的吸附主要由带正电荷残基与阴离子脂质之间的静电相互作用驱动，随后是疏水相互作用，这些由Ca²⁺诱导的变化会延迟肽在双分子层上的吸附，促进溶液中形成更大的聚集体，随后以预先形成的聚集体形式吸附到膜上。这与无Ca²⁺条件下的情况形成对比——在无Ca²⁺条件下，肽以小的寡聚体形式更早地结合并在双分子层上聚集。吸附后，PS–Ca²⁺–PS离子桥迅速使肽聚集体周围的PS脂质凝聚，降低其侧向流动性。这导致形成更大、有序度更低的聚集体，插入深度较浅，且疏水残基暴露于溶液中——这是一种与具有种子活性的聚集体相关的结构特征。这些发现与Western blot分析结果一致，后者显示Ca²⁺离子增强了Aβ的聚集。本研究为所观察到的聚集行为提供了分子层面的解释。综上所述，我们的结果为钙如何改变淀粉样蛋白原性肽的膜介导聚集途径提供了机制性见解，有望为针对淀粉样蛋白病理的治疗策略提供指导。