《Frontiers in Endocrinology》：Mild autonomous cortisol secretion and brain function: cognitive, structural, and functional correlates
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背景：轻度自主性皮质醇分泌（MACS）是一种在缺乏明显高皮质醇血症的情况下，与细微认知、功能和临床改变相关的疾病。目的：这项观察性、横断面研究旨在探讨MACS患者与非功能性肾上腺肿瘤（NFAT）患者相比，认知表现、睡眠质量、情绪以及脑结构和功能改变。参与者：共
背景：轻度自主性皮质醇分泌（MACS）是一种在缺乏明显高皮质醇血症的情况下，与细微认知、功能和临床改变相关的疾病。目的：这项观察性、横断面研究旨在探讨MACS患者与非功能性肾上腺肿瘤（NFAT）患者相比，认知表现、睡眠质量、情绪以及脑结构和功能改变。参与者：共纳入48例肾上腺偶发瘤患者，包括28例MACS和20例NFAT，所有患者在研究入组时均无临床明显高皮质醇血症体征。方法：参与者在1 mg地塞米松抑制试验（DST-1 mg）后确认皮质醇未被抑制，并接受全面的神经心理学测试、睡眠质量评估（匹兹堡睡眠质量指数，PSQI）、情绪评估（贝克抑郁量表第二版，BDI-II）以及脑磁共振成像（MRI），包括结构成像、基于体素的形态测量学（VBM）和静息态功能磁共振成像（fMRI）。结果：与NFAT患者相比，MACS患者的简易精神状态检查（MMSE）评分略低，延迟言语回忆较差，两者均与血清皮质醇水平呈负相关。MACS患者还表现出显著的睡眠质量较差，其中MACS状态和女性性别是独立预测因素。两组在抑郁症状方面未观察到差异。静息态fMRI显示MACS患者海马连接性改变，与尾状核连接减少，与内侧枕叶区域连接增加。基于体素的形态测量学未显示组间结构差异。结论：即使轻度、临床无症状的皮质醇过量，也可能与细微认知改变、睡眠受损和早期功能连接性改变相关，尽管脑形态学得以保留。需要纵向研究来确定这些改变是否随时间进展，以及是否通过靶向治疗得到改善。
论文解读：轻度自主性皮质醇分泌与脑功能关联的多模态研究
**研究背景与问题**
轻度自主性皮质醇分泌（Mild Autonomous Cortisol Secretion, MACS）是肾上腺偶发瘤中常见的亚临床状态，定义为缺乏库欣综合征临床体征但1 mg地塞米松抑制试验（DST-1 mg）后血清皮质醇浓度持续≥50 nmol/L的患者。皮质醇通过盐皮质激素受体（MRs）和糖皮质激素受体（GRs）调节脑功能，MRs在扣带回、杏仁核、额下回和脑血管中丰富，GRs则在枕叶和顶叶占优势。慢性皮质醇暴露可导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调，与抑郁、认知缺陷、髓鞘形成受损、白质完整性降低及血脑屏障功能障碍相关。库欣综合征的形态学研究已揭示全脑萎缩，特别是海马、前扣带回、额中回和杏仁核等情感和认知关键结构。然而，MACS患者尽管缺乏临床高皮质醇血症，其认知、睡眠、情绪和脑结构/功能改变仍不完全清楚。现有研究多聚焦于结构磁共振成像（MRI），对功能改变的探索有限，且神经心理学、睡眠和情绪评估的系统整合研究匮乏。因此，本研究旨在通过结合结构性和功能性MRI与全面的神经心理学、睡眠和情绪评估，填补这一空白。
**研究方法**
这项观察性、横断面研究于2022年3月至2025年1月在意大利罗马Sant’Andrea医院开展。共纳入48例肾上腺偶发瘤患者（20例NFAT，28例MACS），年龄50–80岁，均无临床高皮质醇血症体征。主要关键技术方法包括：①内分泌评估：基于至少三次重复的1 mg地塞米松抑制试验（DST-1 mg）确诊MACS（平均皮质醇≥50 nmol/L），并测定血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）以排除ACTH依赖性高皮质醇血症；②神经心理学评估：使用意大利正常化标准测试，包括简易精神状态检查（MMSE）、雷伊听觉言语学习测试（RAVLT）等评估全局认知、记忆、执行功能等；③睡眠质量评估：采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）自评量表；④情绪评估：使用贝克抑郁量表第二版（BDI-II）；⑤脑MRI：在1.5T扫描仪上进行，包括静息态功能磁共振成像（fMRI）（梯度回波平面成像序列，TR 3000 ms，TE 35 ms，128个体素，6分钟）和高分辨率三维T1加权结构像；⑥数据分析：静息态fMRI数据使用CONN和SPM软件进行预处理、去噪及基于种子点的功能连接分析（ROI-to-ROI和种子-体素分析）；基于体素的形态测量学（VBM）使用SPM12的DARTEL工具分析灰质体积差异；统计方法包括独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验、偏相关分析和广义线性模型（GLM），校正年龄、性别、教育等混杂因素。
**研究结果**
**3.1 研究参与者特征**
MACS组患者（n=28）与NFAT组（n=20）在年龄、性别、教育程度、体质指数（BMI）及合并症（高血压、血脂异常）方面无显著差异。MACS组DST-1 mg后皮质醇水平显著高于NFAT组（105.13±58.6 vs. 33.84±8.6 nmol/L，p<0.001），基线ACTH水平较低（8.5±7.65 vs. 14±13.28 pg/mL，p=0.041）。
**3.2 认知表现**
两组神经心理学测试得分均在年龄和教育正常范围内。MACS组MMSE评分（校正后）显著低于NFAT组（28.46±1.92 vs. 29.45±1.23，p=0.036），且延迟言语回忆（RAVLT）较差。血清皮质醇水平与MMSE（r=-0.396，p=0.010）和RAVLT延迟回忆（r=-0.320，p=0.041）呈显著负相关。广义线性模型（GLM）显示，MACS状态与MMSE较低独立相关（B=-0.426，95%CI -0.830至-0.022，p=0.039），且进一步校正PSQI后仍显著。有趣的是，MACS组音韵流畅性得分高于NFAT组（37.57±8.54 vs. 32.42±7.84，p=0.043），但该关联在校正PSQI后减弱（p=0.086），提示睡眠质量可能部分介导该效应。
**3.3 睡眠质量**
MACS组PSQI总分显著高于NFAT组（p=0.040），且MACS组中睡眠质量差（PSQI>5）的比例更高（p=0.017，卡方检验）。二元逻辑回归分析显示，MACS状态（OR=6.1，95%CI 1.217–30.520，p=0.028）和女性性别（OR=7.6，95%CI 1.654–35.267，p=0.009）是睡眠质量差的独立预测因素。PSQI与MMSE之间无显著相关（ρ=-0.117，p=0.427）。
**3.4 抑郁症状**
两组BDI-II评分无显著差异（p>0.05）。
**3.5 MRI发现**
静息态fMRI的ROI-to-ROI分析显示，MACS患者右侧海马与双侧尾状核之间的功能连接显著降低，而与双侧内侧枕叶皮质的功能连接显著增加（校正后p<0.05）。基于体素的形态测量学（VBM）分析未发现组间灰质体积差异，即使校正年龄和性别后亦然。
**讨论与结论**
讨论部分指出，尽管MACS患者认知功能整体正常，但存在细微的认知差异（MMSE和延迟回忆较低），且与血清皮质醇水平负相关，这与海马依赖的记忆过程对糖皮质激素暴露的脆弱性一致。MACS患者睡眠质量显著受损，可能反映皮质醇对昼夜节律调节的干扰，且睡眠障碍可能是皮质醇失调的早期临床表现。静息态fMRI发现的海马-尾状核连接降低可能影响奖赏处理、睡眠和记忆，而海马-内侧枕叶连接增加可能是代偿机制。未观察到抑郁症状差异，可能与轻度皮质醇过量引起的相对高觉醒状态有关。VBM无结构改变，提示MACS的皮质醇暴露程度低于库欣病，不足以引起可检测的灰质萎缩。局限性包括横断面设计、样本量小、缺乏健康对照组、未校正多重比较等。结论强调，即便“亚临床”皮质醇过量也可能并非完全良性，需要纵向研究评估其进展及手术或药物干预的潜在可逆性。
**结论（翻译原文）**
我们的研究结果强调了需要仔细评估MACS的临床重要性和管理。观察到的认知、睡眠和功能改变表明，即使“亚临床”皮质醇过量也可能并非完全良性。未来的研究应探讨这些改变是否随时间进展，或能否预测长期结局。
