早期ICU发热负担与急性缺血性卒中患者28天死亡率之间的关联：基于MIMIC-IV数据库的回顾性队列研究

《Frontiers in Neurology》：Association between early ICU fever burden and 28-day mortality in patients with acute ischemic stroke: a retrospective cohort study based on the MIMIC-IV database

　　

背景：发热在急性缺血性卒中急性期常见，且与不良结局相关。然而，单次温度值可能不足以充分捕捉持续热暴露的累积效应。本研究评估了早期ICU发热负担与急性缺血性卒中患者28天全因死亡率之间的关联。方法：这项回顾性队列研究使用了MIMIC-IV数据库的数据。纳入了首次入住ICU的成年急性缺血性卒中患者。发热负担在ICU入住后72小时内计算，定义为温度?时间曲线下高于37.9?°C的面积，并标准化至24小时。研究人员将患者分为无发热负担组、低发热负担组和高发热负担组。主要结局是从ICU入住起的28天全因死亡率。主要分析采用多重插补的Cox比例风险模型。进行了敏感性分析、逆概率治疗加权分析和亚组分析以评估结果的稳健性。结果：共纳入3016例患者，其中2229例无发热负担，394例低发热负担，393例高发热负担。28天死亡率分别为15.3%、28.7%和36.6%。在完全调整的多重插补Cox模型中，与无发热负担相比，低和高发热负担与更高的28天全因死亡率相关，校正后HR分别为1.404（95% CI 1.126–1.751）和1.948（95% CI 1.564–2.427）。该关联总体上得到完整病例分析、IPTW分析、替代暴露窗口、界标分析、替代温度阈值、调整温度测量密度以及排除脓毒症患者等分析的支持。结论：在急性缺血性卒中ICU患者中，ICU入住后72小时内发热负担越大，与更高的28天全因死亡率相关。早期ICU发热负担可能提供时间整合的预后信息，但其临床实用性和治疗意义需要进一步的前瞻性验证。

**论文解读：早期ICU发热负担与急性缺血性卒中患者28天死亡率的关联——基于MIMIC-IV数据库的回顾性队列研究**

**研究背景**
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一。尽管多数轻中度AIS患者可在卒中单元接受标准化治疗，仍有约15%-20%的患者因意识水平下降、严重神经功能缺损或脑水肿等继发性并发症而迅速恶化。发热是AIS急性期常见的继发性生理异常，其发生常与卒中诱导的自主神经失调、体温调节障碍、全身炎症免疫改变以及感染性并发症（如卒中相关性肺炎）有关。既往研究显示，约三分之一的AIS患者在早期出现不同程度的体温升高，且与死亡风险增加和神经功能预后不良密切相关。缺血脑组织对温度升高尤为敏感，持续热暴露会增加脑代谢需求、加重兴奋性毒性损伤、放大神经炎症、破坏血脑屏障，从而加速缺血微环境中的能量衰竭并加重不可逆性脑损伤。

**存在的问题**
尽管卒中后发热与不良结局的相关性已被广泛认可，但既往研究多采用单次最高温度（Tmax）或发热的二分类定义进行风险分层。这类静态指标仅捕捉特定时间点的温度，未能充分反映体温升高的持续时长或累积负担。为更全面地描述累积热暴露，近年来研究引入“发热负担”（fever burden）概念，即温度超过预设阈值（通常为37.9?°C）的时间积分，以?°C-hours表示。已有研究表明，该指标可能比单次峰值温度更有效地捕捉持续热暴露的总体负担。然而，针对ICU中AIS患者的研究仍十分有限。因此，本研究旨在基于MIMIC-IV数据库，评估ICU入住后72小时内早期发热负担与AIS危重患者28天全因死亡率之间的关联，以期通过量化累积温度暴露改善早期风险分层，并为未来温度管理的前瞻性研究提供依据。

**研究意义**
该论文发表在《Frontiers in Neurology》上，为理解ICU中AIS患者持续发热的预后意义提供了时间整合的新视角，强调了发热负担作为预后标志物的潜在价值，但同时也指出其临床效用和干预意义仍需前瞻性验证。

**关键技术与方法**
本研究基于美国MIMIC-IV v3.1数据库，从Beth Israel Deaconess Medical Center（BIDMC）和麻省理工学院（MIT）联合开发的公开重症监护数据库中提取数据。纳入标准为年龄≥18岁、首次入住ICU且ICU住院时间≥24小时的AIS成人患者，排除72小时内无有效体温测量或测量次数少于2次者。发热负担定义为ICU入住后72小时内体温?时间曲线下高于37.9?°C的面积，采用梯形法则近似计算，并标准化至24小时（°C-hours/24?h）。根据标准化平均值将患者分为无发热负担组（0）、低发热负担组（>0且≤中位数0.6?°C-hours/24?h）和高发热负担组（>0.6?°C-hours/24?h）。主要结局为28天全因死亡率。统计方法包括多重插补（多重链式方程随机森林法）后的Cox比例风险模型，并逐步调整人口学特征、合并症、早期ICU生理指标、实验室检查及器官支持变量。敏感性分析包括完整病例分析、调整温度测量密度、不同暴露窗口（24h、48h）、界标分析（第3天、第7天）、不同发热阈值（37.5?°C、37.8?°C、38.0?°C、38.3?°C）、排除脓毒症患者，以及逆概率治疗加权（IPTW）分析。亚组分析按年龄、性别、种族和选定合并症进行。

**研究结果**
**基线特征**：共纳入3016例患者，其中无发热负担组2229例（73.9%），低发热负担组394例（13.1%），高发热负担组393例（13.0%）。高发热负担组患者年龄更年轻（中位65.8岁 vs 70.4岁 vs 72.5岁），男性比例更高（61.6% vs 49.5% vs 48.2%）。脓毒症比例在高发热负担组最高（80.2%），机械通气率也更高（75.8%）。实验室指标显示高发热负担组白细胞计数、心率、呼吸频率、血糖和平均体温均更高，温度测量次数和密度也更大。

**未调整生存分析**：Kaplan?Meier曲线显示，无发热负担组28天生存率为84.7%，低发热负担组71.3%，高发热负担组63.4%；对应死亡率分别为15.3%、28.7%和36.6%（log?rank p<0.001）。

**发热负担与28天死亡率的关联**：在多重插补Cox模型中，粗模型显示低和高发热负担组的死亡风险比（HR）分别为2.018（95% CI 1.630–2.498）和2.761（95% CI 2.271–3.356）。完全调整后（模型3），低发热负担组aHR为1.404（95% CI 1.126–1.751，p=0.003），高发热负担组aHR为1.948（95% CI 1.564–2.427，p<0.001）。

**敏感性分析**：完整病例分析结果一致（低发热负担aHR 1.388，高发热负担aHR 1.925）。调整温度测量密度后结果类似。48小时窗口分析支持关联（低aHR 1.504，高aHR 1.620），但24小时窗口高发热负担组关联减弱且不显著（aHR 1.209，p=0.177）。第3天界标分析显示低和高发热负担均与28天死亡率相关（aHR分别为1.562和1.943）。不同温度阈值分析（37.5?°C、37.8?°C、38.0?°C、38.3?°C）均支持关联。排除脓毒症患者后，高发热负担组aHR升至3.571（95% CI 2.292–5.565）。第7天界标分析同样显示正相关。

**IPTW分析**：IPTW加权Cox模型显示，低和高发热负担组HR分别为1.553（95% CI 1.223–1.973）和2.167（95% CI 1.687–2.783），加权后的Kaplan?Meier曲线仍呈现梯度分离。

**亚组分析**：大多数亚组中高发热负担与较高死亡率相关，仅充血性心力衰竭（congestive heart failure）存在交互作用（p for interaction=0.029），提示根据心衰状态可能存在异质性，但需谨慎解读。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次在ICU的AIS患者中系统评估了早期发热负担与28天死亡率的关联，并发现该关联独立于传统危险因素和疾病严重程度。发热负担相比单次最高温度或二分类定义更能反映累积热暴露，这在缺血脑组织对持续温度升高敏感的病理生理背景下具有临床意义。然而，ICU中的发热可能源于感染、卒中相关体温调节障碍、全身炎症、卒中诱导的免疫抑制及整体疾病严重程度等多重重叠过程，因此发热负担与死亡率的关联可能同时反映累积热应激和危重病总体生理负担。敏感性分析（排除脓毒症）后关联仍存在，但提示残余混杂因素未被完全排除。

研究局限性包括：单中心回顾性设计、卒中特异性严重程度和治疗变量（如NIHSS评分、梗死体积、血管区域、再灌注治疗、出血转化、脑水肿、减压手术等）不可用，可能导致残余混杂；发热病因无法可靠区分（中枢性发热 vs 感染性发热）；温度监测实践和退热干预的残余偏倚可能未被完全控制。

结论：在这项针对ICU急性缺血性卒中患者的回顾性队列研究中，ICU入住后72小时内发热负担越大，与更高的28天全因死亡率相关。该关联在敏感性、IPTW和亚组分析中总体一致。早期ICU发热负担可作为时间整合的预后标志物，但其作为温度管理策略靶点的价值需要进一步前瞻性验证。