《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Unveiling the inflammatory link: integrated analysis identifies BMP7 and PPBP as key genes in obstructive sleep apnea-related atrial fibrillation
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背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是心房颤动（AF）的独立可干预危险因素，但OSA相关AF的分子机制尚不清楚。本研究旨在鉴定OSA相关AF的关键基因及病理生理改变。方法：研究人员从GEO数据库获取3个AF表达数据集、1个OSA相关外周血单核细胞（PBMC）数据
背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是心房颤动（AF）的独立可干预危险因素，但OSA相关AF的分子机制尚不清楚。本研究旨在鉴定OSA相关AF的关键基因及病理生理改变。方法：研究人员从GEO数据库获取3个AF表达数据集、1个OSA相关外周血单核细胞（PBMC）数据集和1个OSA相关脂肪组织数据集。通过差异表达基因（DEG）分析与加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定AF关键基因与OSA相关分泌蛋白；利用蛋白质-蛋白质互作（PPI）网络、功能富集与连接图（cMAP）挖掘致病基因、机制及潜在治疗化合物；采用LASSO回归与随机森林筛选候选生物标志物并构建诊断列线图；以CIBERSORT算法评估AF免疫浸润；最后通过临床队列与大鼠模型验证生信结论。结果：整合AF数据集经DEG与WGCNA交集获123个AF关键基因；OSA的PBMC/脂肪组织DEG与分泌蛋白库交集获412个OSA相关分泌蛋白；PPI获71节点两关键模块，富集于炎症与免疫调控；cMAP预测GW-9662为潜在药物；AF关键基因与OSA分泌蛋白交集6基因，经机器学习选BMP7（下调）与PPBP（上调）为枢纽基因；列线图AUC=0.843；免疫浸润显示AF免疫失调且BMP7/PPBP与浸润免疫细胞显著相关；临床与OSA大鼠模型确认PPBP上调、BMP7下调，OSA大鼠AF易感性、纤维化与炎症增加。结论：BMP7下调与PPBP上调可作为OSA相关AF发病的关键分子特征，凸显OSA与AF共享病理通路。
研究背景：心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，显著增加死亡、卒中及心衰风险；阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）通过低氧、自主神经紊乱等成为AF可干预危险因素，但两者因果受肥胖混杂争议，分子机制不明。为避开体重指数（BMI）混杂、寻找独立通路，研究人员在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》发表本研究，整合生物信息学、临床队列与动物模型，鉴定OSA相关AF的关键基因与炎症机制，并构建血清诊断列线图。
主要关键技术方法：研究人员整合GEO中3个人类左心耳/左心耳附属物AF数据集（GSE14975、GSE79768、GSE128188，共17 AF/16窦性心律样本）、1个OSA外周血单核细胞（PBMC）数据集（GSE75097）与1个OSA脂肪组织数据集（GSE135917），以及苏州大学第二附属医院2025年1月至12月收治的40例无/轻度OSA无AF对照与20例中重度OSA合并AF患者血清队列，和6—8周雄性SD大鼠间歇低氧8周OSA模型；依次采用limma包DEG分析、WGCNA（软阈值β=6）、Human Protein Atlas分泌蛋白交集、STRING PPI与MCODE模块、DAVID的GO/KEGG与GSEA富集、cMAP反向匹配、LASSO与随机森林双阶段机器学习、rms包列线图与ROC/DCA、CIBERSORT免疫浸润、ELISA/Western blot/RT-PCR及HE/Masson验证。
研究结果：
3.1 AF的DEG筛选：三AF数据集批次校正后合并，limma筛得318 DEG（168上/150下），火山图与热图展示。
3.2 WGCNA与AF关键模块：软阈值β=6建网得12模块，黄色模块正关（r=0.44）、红色模块负关（r=-0.56）最显著；与DEG交集获123个AF关键基因。
3.3 OSA分泌相关DEG：PBMC得990 DEG、脂肪得1055 DEG；分别与5119分泌蛋白交集得95与317基因，并集412个OSA相关分泌蛋白。
3.4 PPI与富集：519候选基因STRING建网，MCODE取两模块共71致病基因；GO富集于免疫/炎症应答、趋化因子活性，KEGG富集于细胞因子-受体互作、趋化因子、TNF、NF-κB通路；GSEA示趋化因子信号、白细胞跨内皮迁移激活。
3.5 cMAP药物预测：对92上调致病基因反向匹配，获GW-9662、pimavanserin等前十化合物，GW-9662居首。
3.6 机器学习与诊断模型：6交集基因经LASSO+随机森林筛4基因，仅BMP7（下调）、PPBP（上调）为实验验证分泌蛋白枢纽；Logistic示PPBP的OR=10.98、BMP7的OR=0.01；列线图训练集AUC>0.9，校准与DCA良好。
3.7 免疫浸润：CIBERSORT示AF中初始B细胞比例升高；BMP7与记忆/初始B细胞相关，PPBP与中性粒细胞正相关、M2巨噬细胞负相关。
3.8 临床队列验证：ELISA示OSA+AF组血清PPBP升高（P=0.003）、BMP7降低（P=0.009）；校正BMI后两标志仍显著；临床列线图AUC=0.843，校准与DCA支持应用。
3.9 OSA大鼠表型：间歇低氧8周OSA大鼠AF诱发率80% vs 对照10%，AF时长更长；HE/Masson示心房结构紊乱、胶原沉积增多；心房IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA与蛋白均升高。
3.10 动物验证枢纽基因：OSA大鼠心房BMP7 mRNA/蛋白/血清浓度降低，PPBP各层均升高，方向与生信一致。
讨论总结：研究人员指出OSA经间歇低氧促氧化应激与炎症、自主神经失衡及脂肪组织促炎分泌，驱动心房电/结构重塑；71致病基因富集明确炎症-免疫为核心通路；BMP7属TGF-β超家族，下调致抗炎M2极化减弱、纤维化增强，PPBP（CXCL7）上调经CXCR2促中性粒浸润与单核动员，放大房颤基质；BMI校正后两标志仍显著，提示其为非肥胖代理的独立于BMI通路。局限性含GEO样本量小、未做单细胞、大鼠间歇低氧模型伴减重异于肥胖临床表型、缺舒张功能细节。
结论翻译：基于本研究结果，BMP7下调与PPBP上调可作为OSA相关AF发病的关键分子特征，可能经由不依赖肥胖相关混杂的通路发挥作用；该结果同时凸显OSA与AF间的共享病理通路，为这一共病诊断提供新视角，并支持血清生物标志物与靶向治疗策略的潜在开发。
