综述：艾司氯胺酮对成年患者术后谵妄的影响：一项随机对照试验的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Effects of esketamine on postoperative delirium in adult patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

　　

背景：术后谵妄（POD）是一种常见的围手术期并发症，与不良预后相关。作为消旋氯胺酮的S-对映体，艾司氯胺酮具有神经保护潜力，但其用于围手术期神经认知保护的整体疗效和安全性尚待系统确认。方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science从建库至2025年11月8日的随机对照试验（RCT），这些试验探讨了艾司氯胺酮对择期全身麻醉患者术后谵妄（POD）的影响。采用Stata/MP 18.0进行荟萃分析：对二分类数据计算风险比（RR）及95%置信区间（CI），对连续结局计算均值差（MD）或标准化均值差（Cohen’s d）及95% CI。采用Cochrane RoB 2.0工具评估纳入研究的偏倚风险。采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）框架评估所有证据的质量。结果：纳入22项随机对照试验（RCT），共2860例患者。围手术期使用艾司氯胺酮显著降低了术后谵妄（POD）发生率（RR=0.57，95% CI：0.43至0.75；p<0.001），且该保护效应在亚组（年龄、手术类型、给药方案）中一致。艾司氯胺酮还降低了延迟神经认知恢复（dNCR）发生率（RR=0.60，95% CI：0.44至0.82；p<0.01），改善了短期术后恢复质量（QoR-15评分，MD=4.80，95% CI：1.06至8.55；p<0.01），并降低了术后1天血清白细胞介素-6（IL-6）水平（Cohen’s d=-1.47，95% CI：-2.40至-0.55；p<0.01）和S100β水平（Cohen’s d=-0.85，95% CI：-1.49至-0.20；p=0.01）。此外，它还减少了术后躁动，且未明显增加总体不良事件发生率。随访时间<3天的研究未显示显著的术后谵妄（POD）获益，且对神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平无影响。GRADE评估得出所有结局的证据质量均为低或极低，归因于临床异质性、单一区域研究人群、结局评估不一致以及有限的次要数据。结论：围手术期使用艾司氯胺酮在中国手术人群中显示出良好的神经保护和恢复改善作用，可降低术后谵妄（POD）、延迟神经认知恢复（dNCR）、术后神经炎症、神经元损伤和躁动，且不良事件谱安全。受限于地域同质性、显著异质性和低GRADE证据质量，仍需进一步的高质量国际多中心试验来验证和标准化其临床应用。系统评价注册：本系统评价已正式注册。https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251184190.

背景：术后谵妄（POD）是围手术期常见严重并发症，尤其多见于老年患者，表现为意识波动、注意力不集中和睡眠-觉醒周期紊乱，与死亡率升高、住院时间延长及非家庭出院等不良结局相关。2018年术后认知功能障碍（POCD）更新为术后神经认知障碍（PND）后，POD的定义从术后3天延长至7天。艾司氯胺酮（esketamine）作为消旋氯胺酮的S-对映体，对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体亲和力更高，镇痛效力约为氯胺酮的2倍，且精神不良反应和心血管刺激较轻。现有研究对艾司氯胺酮预防POD的效果不一致，且纳入试验的异质性阻碍了系统评价。本系统评价和荟萃分析旨在基于随机对照试验（RCT）探讨艾司氯胺酮对全身麻醉患者术后谵妄的影响。

方法：研究已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO，CRD420251184190）注册，并按系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）报告。检索策略：由两名研究人员独立检索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，从建库至2025年11月8日，检索词包括“esketamine”、“postoperative cognitive complications”、“neurocognitive disorder”和“emergence delirium”，使用布尔运算符组合。纳入标准：人类随机对照试验（RCT）；接受择期全身麻醉的成年患者；分为艾司氯胺酮组或对照组，并记录任何时间点的术后谵妄发生率；可获取完整中英文全文。筛选与数据提取：两名研究人员独立筛选文献、提取信息，包括人口学特征、手术类型、干预措施（剂量和给药途径）、比较组、POD评估及发生率，分歧由第三方讨论解决。偏倚风险与证据质量评估：采用Cochrane RoB 2.0工具评估偏倚风险，涉及五个领域，分类为“低风险”、“有一些担忧”或“高风险”。结局指标：主要结局为POD发生率；次要结局包括延迟神经认知恢复（dNCR）、恢复质量-15（QoR-15）评分、简易精神状态检查（MMSE）评分、血清白细胞介素-6（IL-6）、中枢神经系统特异性蛋白β（S100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平及不良事件（恶心呕吐、头晕、幻觉/噩梦、躁动、瘙痒、延迟恢复）发生率。证据质量评估：采用GRADE框架评估证据质量，基于偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚五个领域，分为高、中等、低或极低。统计分析：使用Stata/MP 18.0，二分类变量采用风险比（RR）和95%置信区间（CI），连续变量采用均值差（MD）或标准化均值差（Cohen’s d）和95% CI。异质性用I²和H²统计量衡量，I²≤50%用固定效应模型，>50%用随机效应模型，并采用限制性最大似然（REML）和Sidik-Jonkman方法进行敏感性分析。发表偏倚通过漏斗图、Egger检验和剪补法评估。

结果：研究筛选：数据库检索获得1152篇记录，排除重复和自动标记的试验注册记录后，筛选标题和摘要排除616篇，全文排除16篇（13篇无POD发生率数据，3篇不符合需求），最终纳入22项研究。偏倚风险评估：68.2%的研究评为“低风险”，无“高风险”研究，31.8%为“有一些担忧”，最高风险领域为“结局测量”，主要由于部分研究将POD作为次要结局且评估方法细节不足。纳入研究特征：22项研究发表于2022-2025年，共2860例患者（艾司氯胺酮组1432例，对照组1428例），63.6%聚焦老年患者，手术类型包括心脏手术、肺部手术、胃肠肿瘤切除术、骨科手术和乳腺癌手术。多数研究使用亚麻醉剂量艾司氯胺酮，给药方式包括术前单次推注、围手术期持续输注及加入患者自控静脉镇痛（PCIA）泵。艾司氯胺酮对POD的影响：纳入22项研究，异质性中等（I²=53.66%），采用随机效应模型，结果显示艾司氯胺酮显著降低POD发生率（RR=0.57，95% CI：0.43至0.75；p<0.001），相对风险降低43%。主要结局敏感性分析：通过REML模型（RR=0.58，95% CI：0.45至0.75）和Sidik-Jonkman方法（RR=0.57，95% CI：0.44至0.75）验证，结果一致。排除四项双零事件研究后RR=0.56（95% CI：0.42至0.75），排除三项联合用药研究后RR=0.59（95% CI：0.43至0.79），均支持保护效应。主要结局亚组分析：除随访时间<3天的亚组（RR=0.86，95% CI：0.54至1.37；p=0.517）外，按年龄、给药方案、终点优先级分层的亚组均与主分析一致。按手术类型细分亚组显示，心脏、骨科和腹部手术亚组中POD风险显著降低，但效应大小因手术类型而异。其他感兴趣结局：艾司氯胺酮对术后1天MMSE评分无显著改善（MD=0.79，95% CI：-0.16至1.74；p=0.05），但显著降低dNCR发生率（RR=0.60，95% CI：0.44至0.82；p<0.01），改善短期QoR-15评分（MD=4.80，95% CI：1.06至8.55；p<0.01）。血清标志物方面，艾司氯胺酮降低术后1天IL-6水平（Cohen’s d=-1.47，95% CI：-2.40至-0.55；p<0.01）和S100β水平（Cohen’s d=-0.85，95% CI：-1.49至-0.20；p=0.01），但对NSE水平无显著影响（Cohen’s d=-0.83，95% CI：-1.72至0.07；p=0.07）。艾司氯胺酮相关不良事件：16项研究报告不良事件，总体不良事件发生率两组间无显著差异（RR=0.93，95% CI：0.85至1.03；p=0.08），但艾司氯胺酮组术后躁动发生率显著降低（RR=0.63，95% CI：0.44至0.89；p=0.01），其他不良事件（恶心呕吐、头晕、幻觉/噩梦、瘙痒、延迟恢复）无统计学差异。敏感性分析和发表偏倚：漏斗图大致对称，Egger检验（p=0.115）和剪补分析（调整后logRR从-0.562变为-0.544）显示发表偏倚影响最小。逐一剔除分析显示结果稳定。证据质量：GRADE评估显示，POD和dNCR结局为低质量证据（因不一致性和间接性），MMSE和QoR-15为极低质量证据（因不一致性、间接性和不精确性），不良事件为低质量证据（因偏倚风险和间接性）。

讨论：本荟萃分析表明，艾司氯胺酮围手术期使用可显著降低POD发生率43%，效果在亚组中一致，并减少dNCR、改善QoR-15评分、降低术后1天IL-6和S100β水平、减少躁动，且不增加总体不良事件风险。这些结果与既往研究一致，但存在剂量和给药方式的差异，部分研究显示高剂量可能无优势。MMSE评分无显著改善，但QoR-15和dNCR改善提示短期认知和恢复获益。手术类型亚组分析显示心脏、骨科和腹部手术获益显著，但样本量较小。神经炎症（IL-6）和神经元损伤（S100β）标志物的降低支持艾司氯胺酮的抗炎和神经保护机制。躁动减少的发现值得关注。局限性包括：所有研究仅在中国人群中进行，限制全球推广；纳入研究间异质性大（手术类型、给药方案、评估标准）；无法进行剂量-反应分析；部分次要结局研究数量少，GRADE证据质量低或极低。未来研究需标准化POD评估标准（至少评估3-7天，每日两次），确定最佳剂量和给药时机，优先关注长期认知结局，并开展国际多中心RCT。

结论：围手术期使用艾司氯胺酮可降低POD和dNCR发生率，改善短期恢复质量，减轻神经炎症和神经元损伤，减少躁动，且不增加不良事件风险。但受限于临床异质性、地域限制和评估标准不统一，当前证据质量低，仍需高质量研究验证其临床价值。