共同演变的肥胖和衰弱轨迹影响中老年人群的中风风险

《iScience》：Co-evolving adiposity and frailty trajectories shape stroke risk in middle-aged and older adults

　　

肥胖和衰弱与中风风险独立相关，但它们的联合纵向演变和综合预后意义仍不清楚。利用来自四个具有全国代表性的老龄化队列（中国健康与养老追踪调查[CHARLS]、美国健康与退休研究[HRS]、英国老龄化纵向研究[ELSA]和欧洲健康、老龄化和退休调查[SHARE]）的协调数据，研究人员应用基于群体的多轨迹建模（group-based multi-trajectory modeling）对41,717名年龄≥45岁且无中风的参与者进行了分析，以识别不同的联合体质量指数（BMI）-衰弱指数（frailty index）轨迹。在每个队列中确定了五个轨迹亚组。在中位随访11.0年期间，肥胖和高衰弱组在所有队列中始终表现出最高的中风风险（风险比[HRs]，2.86–7.87），而超重和低衰弱组则显示出保护性关联（HRs，0.42–0.60）。在每个BMI类别中，高衰弱是主要的风险修正因素。这些发现在广泛的敏感性分析中稳健，并表明联合BMI-衰弱轨迹评估比单独使用任一指标能提供更优的中风风险分层。

**研究背景与问题**
中风是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，给医疗系统和老龄化社会带来沉重负担。随着全球人口老龄化，中风的患病率持续上升，尤其是在常伴有多种合并症和生理储备减少的老年人群中。衰弱（frailty）——一种因多器官系统累积衰退导致对应激源脆弱性增加的状态——已成为不良脑血管结局的关键决定因素。同时，肥胖被认为是中风的主要可修饰风险因素，但其与中风后结局的关系因“肥胖悖论”而复杂化，即超重或轻度肥胖患者可能反而比正常体重者死亡率更低。然而，现有研究大多孤立地探讨肥胖或衰弱与中风风险的关联，未考虑二者的联合纵向演变。此外，体质量指数（BMI）和衰弱在长期随访中的时间动态及其对首发中风的综合影响在不同人群中仍缺乏充分描述。尽管横断面和短期纵向研究已将个体衰弱或肥胖表型与脑血管事件联系起来，但尚无研究采用基于群体的多轨迹建模（group-based multi-trajectory modeling, GBMTM）同时捕捉BMI和衰弱的共同演变，并评估其对多国队列中中风风险的预后意义。

**研究内容与结论**
研究人员利用来自四个具有全国代表性的老龄化调查——中国健康与养老追踪调查（CHARLS）、美国健康与退休研究（HRS）、英国老龄化纵向研究（ELSA）和欧洲健康、老龄化和退休调查（SHARE）——的协调数据，涵盖18个国家共41,717名参与者。通过应用基于群体的多轨迹建模，识别出五个不同的联合BMI-衰弱指数轨迹亚组，并采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）进行逐步协变量调整，评估其与首发中风的关联。进一步通过广泛的亚组分析和敏感性分析检验结果的稳健性。结果表明，肥胖和高衰弱组在所有队列中均表现出最高的中风风险（风险比[HRs]范围：2.86–7.87），而超重和低衰弱组则显示出保护性关联（HRs范围：0.42–0.60）。在每个BMI类别中，高衰弱是主要的风险修正因素。这些发现表明，联合BMI-衰弱轨迹评估比单独使用任一指标能提供更优的中风风险分层。该论文发表在《iScience》期刊。

**主要关键技术方法**
研究人员采用基于群体的多轨迹建模（GBMTM）来识别联合BMI-衰弱指数轨迹，使用Cox比例风险模型量化与中风事件的关联，并通过Fine-Gray竞争风险模型（competing risk model）考虑死亡竞争事件。样本队列来源包括中国健康与养老追踪调查（CHARLS）、美国健康与退休研究（HRS）、英国老龄化纵向研究（ELSA）和欧洲健康、老龄化和退休调查（SHARE）。敏感性分析包括替代肥胖测量（腰围调整的腰围指数）、替代衰弱测量（Fried衰弱表型）、排除低体重参与者、随机剔除20%样本以及竞争风险模型。

**研究结果**
- **Baseline characteristics of study participants（研究参与者基线特征）**：通过描述性统计，研究人员发现CHARLS参与者最年轻（中位年龄59岁），农村居民比例最高（68.4%），当前吸烟率最高（30.6%）；HRS参与者最年长（中位年龄64岁），高血压（42.9%）、关节炎（49.5%）和癌症（9.6%）患病率最高。中位随访11.0年期间，共发生4,034例中风事件（9.7%），HRS事件率最高（14.8%），CHARLS最低（1.8%）。
- **Longitudinal distributions of BMI and frailty index（BMI和衰弱指数的纵向分布）**：通过密度图展示，所有队列中BMI分布相对稳定，而衰弱指数（FI）呈持续上升趋势。CHARLS的BMI均值最低（23.45–23.72 kg/m²），ELSA最高（峰值28.27 kg/m²）。HRS的FI绝对增幅最大（从0.1687升至0.2652），CHARLS的相对增幅最陡（36.6%）。FI分布呈右偏，四分位距随波次扩大，表明衰弱负担随年龄增长呈现异质性增加。
- **Identification of BMI-frailty trajectory groups and stroke incidence（BMI-衰弱轨迹组的识别与中风发生率）**：通过GBMTM，基于Akaike信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）和Gap统计量，各队列均支持5个最优轨迹组，包括正常体重低衰弱、超重低衰弱、肥胖低衰弱、超重高衰弱和肥胖高衰弱组（CHARLS中另有正常体重低衰弱I和II组）。高衰弱组的中风累积发生率显著高于低衰弱组，例如HRS中超重高衰弱组事件率最高（25.35%），而SHARE中肥胖高衰弱组达24.59%。
- **Association between BMI-frailty trajectory groups and incident stroke（BMI-衰弱轨迹组与首发中风的关联）**：在完全调整模型（模型3）中，肥胖高衰弱组在所有队列中风险最高（CHARLS: HR=7.87, 95% CI: 4.04–15.34; HRS: HR=4.18, 95% CI: 3.56–4.90; ELSA: HR=2.86, 95% CI: 1.74–4.71; SHARE: HR=4.06, 95% CI: 3.36–4.90）。超重低衰弱组在HRS、ELSA和SHARE中显示保护性关联（HRs 0.42–0.60）。HRs在三个逐步调整模型中保持稳定。
- **Subgroup and sensitivity analyses（亚组和敏感性分析）**：按年龄、性别、教育、婚姻状况、居住地、吸烟、饮酒及主要合并症分层后，肥胖高衰弱组在几乎所有亚组中仍保持最高风险，大多数交互p值不显著。五种敏感性分析（替代肥胖测量、替代衰弱测量、排除低体重、竞争风险模型、随机剔除20%样本）均确认主要结果稳健，例如采用腰围调整的腰围指数后，肥胖高衰弱组HRs仍显著（CHARLS: HR=8.14; HRS: HR=4.35; SHARE: HR=4.22）。

**总结与讨论**
研究结论指出，在CHARLS、HRS、ELSA和SHARE四个队列中，基于群体的多轨迹建模识别出五个不同的联合BMI-衰弱轨迹组，其中肥胖高衰弱组在所有队列中中风风险最高，而超重低衰弱组风险最低，且独立于人口学、行为和临床混杂因素。高衰弱状态在每个BMI类别中是主导风险修正因素，而中度超重伴随保留的功能韧性则与较低中风风险相关。这些发现表明，联合BMI-衰弱轨迹评估比单独使用任一指标能提供更优的中风风险分层，支持将纵向衰弱监测纳入老龄化人群的预防性中风护理。讨论部分进一步指出，肥胖与衰弱的协同效应放大了中风风险，这扩展了既往孤立研究的结果；超重低衰弱组的保护性关联与肥胖悖论一致，提示代谢健康而非单纯肥胖是关键；衰弱轨迹与脑脆弱性机制涉及慢性炎症、内皮功能障碍和血管老化。临床意义方面，常规衰弱评估应整合到中风风险分层中，体重管理策略应优先考虑功能能力和代谢健康而非单纯降低BMI。未来研究需通过中介分析解构代谢功能障碍、肌少症和慢性炎症的贡献，并开展随机试验评估针对肥胖和衰弱的联合干预措施。