《Frontiers in Endocrinology》：Joint associations of cardiovascular polygenic risk and a health-related risk profile with incident cardiovascular disease among adults with depression: a UK Biobank study
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背景：抑郁症成人具有较高的心血管疾病（CVD）风险，但遗传性CVD易感性与健康相关风险谱的联合关联仍不明确。研究人员根据CVD多基因风险评分（PRS）和健康相关风险谱，在抑郁症成人中检查了CVD发病情况。方法：研究人员确定了3,446名抑郁症参与者。对于招募前
背景：抑郁症成人具有较高的心血管疾病（CVD）风险，但遗传性CVD易感性与健康相关风险谱的联合关联仍不明确。研究人员根据CVD多基因风险评分（PRS）和健康相关风险谱，在抑郁症成人中检查了CVD发病情况。方法：研究人员确定了3,446名抑郁症参与者。对于招募前记录有ICD-10抑郁症的参与者，索引日期为招募评估日期。对于通过患者健康问卷-9（PHQ-9）评分≥10确定的参与者，索引日期为问卷评估日期。CVD PRS被标准化并分为低、中、高三分位组。健康相关风险谱由当前吸烟、频繁饮酒、肥胖、低体力活动频率和失眠构成；0–1个因素定义为有利谱，至少2个因素定义为不利谱。Cox比例风险模型评估了0–5年期间的CVD发病情况。5–10年界标分析纳入了3,062名在5年时存活、无CVD、未删失且在观察中的参与者。结果：在0–5年期间，发生了304例CVD发病事件。与低PRS加有利谱相比，高PRS加有利谱与更高的CVD风险相关（调整后风险比[aHR]，2.00；95%置信区间[CI]，1.15–3.47）。在5–10年期间，发生了192例事件。中PRS加不利谱（aHR，2.02；95% CI，1.08–3.77）和高PRS加不利谱（aHR，1.89；95% CI，1.01–3.54）与低PRS加有利谱相比，风险更高。结论：遗传易感性在近期CVD风险中更为明显，而在中或高PRS参与者中，不利健康相关风险谱在后期风险中更为明显。这些描述性差异可能提供互补的时间风险信息，但并不表明遗传和健康相关因素的相对重要性随时间发生了变化。
**研究背景与问题**
抑郁症被日益认为是心血管疾病（CVD）的重要危险因素，大量研究已证实抑郁症与CVD风险升高相关。多基因风险评分（PRS）可根据遗传易感性对个体进行分层，但遗传风险并非决定性因素。既往研究表明，即使在遗传高风险人群中，有利生活方式也与较低的冠心病风险相关，但这些发现并不一定意味着健康相关因素可抵消遗传易感性，且针对抑郁症成人的证据仍有限。该人群常伴有吸烟、缺乏体力活动、肥胖、睡眠障碍和心脏代谢疾病，这些因素可能进一步增加CVD风险。此外，既往研究通常在一个总体随访期内评估遗传易感性和健康相关风险，尚不清楚遗传易感性与健康相关因素在CVD发展的早期和后期是否呈现不同的风险模式。遗传易感性可能在近期风险中更为明显，而行为、人体测量、睡眠相关和心脏代谢因素的累积影响可能在较长随访中更为突出。因此，研究人员基于英国生物银行（UK Biobank）队列，探讨了CVD PRS与健康相关风险谱对抑郁症成人CVD发病的联合关联，并分别评估了0–5年及5–10年两个时间窗口的风险模式，以描述联合与时间风险特征。该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》。
**主要关键技术方法**
本研究采用英国生物银行（UK Biobank）队列，纳入约50万名40–69岁英国成人，数据来源包括问卷、体格测量、生化指标、住院记录和死亡登记。抑郁症定义基于ICD-10诊断代码F32–F33或患者健康问卷-9（PHQ-9）评分≥10；CVD PRS使用UK Biobank标准CVD PRS（数据字段26223），经标准化后按三分位数分为低、中、高三组；健康相关风险谱由当前吸烟、频繁饮酒、肥胖、低体力活动频率和失眠五个因素构成，0–1个因素为有利谱，≥2个因素为不利谱。采用Cox比例风险模型分析0–5年及5–10年（界标分析）的CVD发病风险，并调整年龄、性别、种族、高血压、糖尿病和血脂异常等协变量。
**研究结果**
- **基线特征**：最终完整病例队列包括3,446名参与者，其中低PRS加有利谱317人、低PRS加不利谱831人、中PRS加有利谱351人、中PRS加不利谱798人、高PRS加有利谱350人、高PRS加不利谱799人。不利谱组参与者吸烟、频繁饮酒、肥胖、低体力活动和失眠患病率更高，高血压、糖尿病和血脂异常也更常见。
- **0–5年联合PRS与风险谱关联**：共发生304例CVD事件。低PRS加有利谱组的发病率为12.55/1,000人年，其他组为16.18–22.97/1,000人年。与低PRS加有利谱相比，高PRS加有利谱组的调整后风险比（aHR）为2.00（95% CI 1.15–3.47），其余联合组均未达到统计学显著性。全局Wald检验p=0.182。
- **5–10年联合PRS与风险谱关联**：在3,062名符合条件的参与者中，共发生192例事件。与低PRS加有利谱相比，中PRS加不利谱的aHR为2.02（95% CI 1.08–3.77），高PRS加不利谱的aHR为1.89（95% CI 1.01–3.54），而低PRS加不利谱、中PRS加有利谱、高PRS加有利谱的aHR均未达统计学显著性。全局Wald检验p=0.055。
- **亚组分析**：在仅ICD-10抑郁症参与者中，0–5年期间各联合组估计均无统计学意义；5–10年期间，中PRS加不利谱（aHR 2.20）和高PRS加不利谱（aHR 2.22）风险升高。在仅PHQ-9抑郁症参与者中，0–5年期间高PRS加有利谱与较高CVD风险相关（aHR 2.18），5–10年期间无显著关联。
- **累积发病率与绝对风险**：0–5年期间，粗累积CVD风险从低PRS加有利谱组的5.99%到高PRS加有利谱组的10.86%，Gray检验无总体差异（p=0.286）。5–10年期间，条件累积风险从低PRS加有利谱组的7.89%到中PRS加不利谱组的15.07%，Gray检验显示六组间存在差异（p=0.023），中PRS加不利谱组和高PRS加不利谱组的绝对风险差值分别为+7.18和+7.10个百分点。
- **交互与分层分析**：分类PRS与风险谱的乘法交互p值在0–5年为0.055，5–10年为0.888；连续PRS与连续风险因素计数的交互p值分别为0.991和0.878。在各PRS分层内，每增加一个健康相关风险因素与CVD风险的关联均未达统计学显著性。探索性加性交互分析未显示高PRS与不利谱之间一致的正交互证据。
- **敏感性分析**：采用不同健康相关风险谱定义（如排除失眠、排除肥胖、仅使用行为因素、更新BMI、替代体力活动定义、阈值改为≥3个因素）时，结果有所变化。各单一风险因素与连续PRS的交互均无统计学稳健性。限制在白人参与者及使用动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为结局的分析中，估计方向与主要结果一致但精度较低。
- **缺失数据与模型诊断**：多重插补分析结果与完整病例分析基本一致。Schoenfeld残差检验未违反比例风险假设，连续PRS无非线性证据，年龄在0–5年期间显示非线性但年龄样条敏感性分析结果与主分析相似，DFBETA分析未识别出对主要交互估计有极端影响的观测值。
**讨论与结论**
本研究发现，在抑郁症队列中，CVD发病风险在CVD PRS与健康相关风险谱的联合组间存在差异。0–5年期间，高PRS加有利谱组具有最大的相对风险估计；5–10年期间，中和高PRS加不利谱组具有最大的相对和绝对风险估计。然而，六组模式并非单调，正式交互分析未提供一致效应修饰证据。该模式与遗传易感性贡献早期背景脆弱性、而健康相关风险因素随时间变得更为相关的解释一致，但风险谱成分未全面更新且交互分析未持续显著，因此该时间解释仍为假设生成性。研究结论支持联合评估遗传易感性与健康相关风险谱，而非表明其中任一方具有普遍更重要的地位。研究局限性包括观察性研究的残余混杂、反向因果、抑郁症定义与索引日期差异、未全面考虑抑郁病程与治疗、酒精频率测量而非剂量、复合CVD结局异质性、PRS缺失导致的选择偏倚、未完全校正人群分层、UK Biobank健康志愿者偏倚以及多重比较未校正等。总之，在抑郁症成人中，0–5年期间高PRS加有利谱组的调整后估计最高，而5–10年期间中和高PRS加不利谱组的相对和绝对风险估计最高，这为遗传易感性与健康相关风险谱的联合评估提供了时间维度上的描述性证据。
