严重的乳糜微粒血症会增加心脏发生病理重塑的风险：来自GPIHBP1缺乏小鼠的证据

《Lipids in Health and Disease》：Severe hyperchylomicronemia sensitizes the heart to pathological remodeling: evidence from GPIHBP1-deficient mice

　　

摘要

目的

循环中的甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的积累日益被认为是动脉粥样硬化的残余风险因素，但它们对心脏重构和心力衰竭（HF）的具体影响仍然很大程度上未被探索。本研究在Gpihbp1敲除（KO）小鼠中进行了探讨，这些小鼠由于血管内TRL水解途径的破坏而出现严重的超高胆固醇血症。

方法

在生理条件下，研究了10个月大的Gpihbp1 KO小鼠及其野生型对照组的心脏脂质代谢和重构情况。此外，这些小鼠还接受了主动脉横截面狭窄（TAC）处理，以评估严重超高胆固醇血症对压力负荷引起的心脏重构和心力衰竭的影响。进一步地，将Gpihbp1 KO小鼠与低密度脂蛋白受体（Ldlr）KO小鼠进行杂交，以研究严重超高胆固醇血症对血液流变学和高脂饮食（HFD）诱发的心脏病理的影响。

结果

非针对性的心脏脂质组学分析发现了214种差异表达的脂质物种，这些脂质主要富集在甘油磷脂、脂肪酸（FA）和二酰甘油亚类中。定量实时PCR（qPCR）证实与脂肪酸氧化相关的基因表达下调，而与葡萄糖利用相关的基因表达上调。电子显微镜观察发现线粒体肿胀且嵴结构紊乱，RNA-seq分析显示呼吸链基因表达减少。这些异常导致10个月大的Gpihbp1 KO小鼠的心脏收缩功能受损，但未伴随肥大或纤维化的发生。TAC处理后，Gpihbp1 KO小鼠的心脏表现出显著的舒张功能障碍以及更严重的心肌细胞肥大和纤维化。在Gpihbp1/Ldlr双敲除（dKO）小鼠中，观察到红细胞变形能力降低和全血粘度增加，并且在摄入高脂饮食（HFD）后这些情况进一步恶化。此外，HFD饮食会导致dKO小鼠出现明显的舒张功能障碍、心脏肥大和纤维化。

结论

由于Glycosylphosphatidylinositol-锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）缺乏导致的严重超高胆固醇血症会增加心脏对病理重构和心力衰竭的敏感性。这些发现表明，高甘油三酯血症和TRL的积累可能在心脏疾病的发生中起到致病作用。